王起 楊靜 才麗娜 王凌霄 王培福

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎是一種以近記憶力下降、精神障礙、癲癇、面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS)及低鈉血癥為主要臨床特征的自身免疫性腦炎，中老年男性多發(fā)，以顳葉、海馬受累為主，很少合并腫瘤，臨床可復(fù)發(fā)，早期積極治療很重要。本研究總結(jié)了6例抗LGI1抗體腦炎的臨床特點，旨在提高臨床對該病的認識，以盡早診斷，及時治療，改善預(yù)后。

1 對象和方法

1.1研究對象收集2016-01-01—2018-01-31航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的LGI1抗體腦炎患者共6例，其中男5例，女1例，發(fā)病年齡48～75歲，平均(62.8±11.7)歲。所有患者依據(jù)臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進行確診，并符合2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷要點[1]：(1)急性或亞急性起病，進行性加重；(2)臨床符合邊緣性腦炎，或表現(xiàn)為FBDS；(3)腦脊液白細胞數(shù)正?；虺瘦p度淋巴細胞性炎性反應(yīng)；(4)頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)或者單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或無明顯異常；(5)腦電圖異常；(6)血清和(或)腦脊液抗LGI 抗體陽性。

1.2方法回顧性收集患者臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、電生理學(xué)及實驗室檢查等特征。6例患者均行MRI平掃及增強掃描，1例患者行頭顱核磁動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)灌注成像檢查。5例患者行24 h動態(tài)腦電圖檢查，1例行視頻腦電圖檢查。所有患者行血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腫瘤標記物、自身免疫抗體檢測，并行腦脊液常規(guī)、生化及自身免疫抗體檢測。6例均完善胸部CT、腹部及盆腔超聲等腫瘤篩查檢查。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)輸入SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1臨床特點6例患者中5例出現(xiàn)FBDS；4例出現(xiàn)近記憶力下降；4例出現(xiàn)睡眠增多；3例出現(xiàn)癇性發(fā)作，均為全面強直-陣攣發(fā)作，其中1例病程早期表現(xiàn)為部分性發(fā)作(臨床表現(xiàn)為雙眼緊閉、雙手緊握)；3例患者出現(xiàn)精神障礙，其中2例表現(xiàn)為視幻覺；2例患者(病例1和4)同時有FBDS和癲癇，F(xiàn)BDS均發(fā)生于首次癇性發(fā)作之后；3例患者伴有多汗。結(jié)果見表1。

2.2實驗室檢查3例患者出現(xiàn)低鈉血癥(血鈉<135 mmol/L)。所有病例入院時行腰椎穿刺檢查腦脊液，結(jié)果顯示2例患者腦脊液蛋白升高(正常參考值0.15～0.45 g/L)，腦脊液常規(guī)、糖、氯化物正常。6例患者血清和腦脊液LGI1抗體均陽性。所有患者行血清腫瘤標志物篩查，均未發(fā)現(xiàn)異常。胸部CT、腹部及盆腔超聲篩查腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)明顯占位。結(jié)果見表2。

2.3頭顱MRI檢查6例患者中，4例(例1、2、4、5)頭顱MRI檢查結(jié)果顯示病灶主要累及雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬，尤其在DWI及FLAIR像上病灶明顯，呈高信號(圖1、2)，其中例4行頭顱MRI檢查時病程達160 d，可見海馬萎縮(圖2)。2例(例3、6)患者頭顱MRI檢查未見異常，其中病例3患者同時行頭顱核磁ASL灌注成像檢查亦未發(fā)現(xiàn)局部灌注異常。結(jié)果見表3。

表1 6例LGI1抗體腦炎患者的臨床特征

注：LGI1：亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白，表2、3同；FBDS：面-臂肌張力障礙發(fā)作

表2 6例LGI1抗體腦炎患者實驗室檢查情況

注：a經(jīng)胸部CT、腹部及盆腔超聲等檢查確認；1 mmH2O=9.8×10-3kPa

圖1 病例1頭顱MRI軸位DWI檢查(A)和FLAIR檢查(B)顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號 圖2 病例4頭顱MRI軸位DWI檢查示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號(A)，F(xiàn)LAIR像示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號，且存在海馬及大腦萎縮(B)

表3 6例LGI1抗體腦炎患者輔助檢查及治療情況

注：MRS：改良Rankin量表評分；ASL：動脈自旋標記

2.4腦電圖檢查6例行腦電圖檢查，1例(病例5)有局灶性慢波，1例(病例4)出現(xiàn)癲癇樣放電，表現(xiàn)為雙側(cè)半球節(jié)律性尖波發(fā)放，臨床有癇性發(fā)作，該例同時存在FBDS，但是癲癇波與FBDS無明顯時間關(guān)系。結(jié)果見表3。

2.5治療及預(yù)后6例患者中，入院時改良Rankin評分(MRS)3分者4例，2分者2例。6例患者均使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用丙種球蛋白治療，經(jīng)治療后MRS下降。隨訪7.8～31.2個月，中位數(shù)12.8個月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。結(jié)果見表3。

3 討論

LGI1抗體腦炎是電壓門控鉀通道復(fù)合體(voltage-gated potassium channels，VGKC)抗體相關(guān)的邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)的一種類型，除具有認知障礙、癲癇和精神行為異常等常見的LE癥狀外，還表現(xiàn)為FBDS、頑固性低鈉血癥等[2]。與其他LE不同的是，LGI1抗體腦炎很少伴有腫瘤，且對免疫治療反應(yīng)好[3]。VGKC是調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)元興奮性的鉀通道，主要包括LGI1抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)抗體和非其他VGKC陽性抗體[2]。既往報道的大部分VGKC復(fù)合物抗體陽性LE其實是LGI1抗體腦炎。LGI1主要表達于海馬和顳葉皮層，是突觸前膜分泌的糖蛋白，可與去整合素金屬蛋白酶(ADAM)家族的蛋白結(jié)合，通過控制突觸前膜的VGKC及突觸后膜的α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole propionate receptors，AMPAR)受體進而影響信號傳遞[4]。LGI1抗體可特異性地降低LGI1與ADAM的相互作用，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性異常，從而出現(xiàn)認知障礙、癲癇、精神行為異常等相應(yīng)的臨床癥狀[5]。

FBDS是該病一個特征性的表現(xiàn)。有研究報道40% LGI1抗體陽性腦炎患者臨床伴有FBDS[6]，其表現(xiàn)為短暫、頻發(fā)、無意識的同側(cè)面部、上肢乃至下肢的肌張力障礙樣發(fā)作。癲癇和FBDS一樣，均為LGI1抗體腦炎患者常見和突出的臨床表現(xiàn)，癲癇可以是LGI1抗體腦炎的首發(fā)癥狀，一些患者還表現(xiàn)為多種形式的癲癇發(fā)作[4]。關(guān)于FBDS是癲癇發(fā)作還是錐體外系反應(yīng)一直存在爭議。該組5例患者伴FBDS，3例存在癲癇發(fā)作，其中病例1及病例4同時存在癲癇和FBDS，病例4腦電圖可見尖波節(jié)律性發(fā)放，但和FBDS發(fā)作無時間關(guān)系，且在早期診斷未明確時僅給予抗癲癇治療并未使FBDS緩解。這與文獻報道的存在FBDS的腦炎患者規(guī)律服用抗癲癇藥物改善不明顯但激素治療后可使FBDS明顯減少或消失的結(jié)果相符[7]，均不支持FBDS是癲癇發(fā)作的一種形式。

LGI1抗體陽性腦炎頭顱MRI特點為約2/3的患者頭顱MRI檢查顯示累及雙側(cè)顳葉、海馬的高FLAIR、T2信號，部分患者也可能呈單側(cè)海馬病灶，基底節(jié)也可受累[2-8]。該組6例患者中4例可見雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬異常信號，其中病例4因病程較長，治療不及時，出現(xiàn)海馬萎縮。這和既往研究結(jié)果相符[9]。有文獻報道臨床有FBDS的腦炎患者同時存在基底節(jié)病變[10]，功能神經(jīng)影像檢查可同時發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)代謝異常，亦支持FBDS為錐體外系反應(yīng)，是一種特殊形式的不自主運動。目前普遍認為，一旦出現(xiàn)FBDS，及時治療可阻止疾病進展[4，6]。

LGI1抗體腦炎的另一個特征是抗利尿激素不適當分泌綜合征所致的低鈉血癥。有研究報道其發(fā)生率為60%～88%[4]，其機制可能與LGI1抗體在下丘腦和腎臟共表達有關(guān)。LGI1抗體腦炎的低鈉血癥一般為輕度至中度，容易糾正[11]。本組患者中3例存在低鈉血癥，1例以低鈉血癥所致精神萎靡起病，經(jīng)積極補鈉可短暫糾正，但仍反復(fù)出現(xiàn)，通過給予免疫治療，隨疾病好轉(zhuǎn)，低鈉血癥亦被糾正。在某種程度上，血鈉水平也許可以反映疾病的嚴重程度。

認知障礙是LGI1抗體腦炎的常見臨床表現(xiàn)。本研究中4例患者出現(xiàn)近記憶力下降，其中1例以近記憶力下降起病。有文獻報道95%的LGI1抗體腦炎患者有認知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶障礙，以近記憶力下降為主[10]，還可出現(xiàn)定向障礙[12]。有研究認為認知障礙的發(fā)生與LGI1抗體腦炎的病程有關(guān)，認知障礙可能在發(fā)病時表現(xiàn)比較隱匿。Malter等[6]研究發(fā)現(xiàn)，89%的LE患者經(jīng)8個月的隨訪中表現(xiàn)有記憶障礙，約65%的患者經(jīng)26個月的隨訪中仍有認知障礙，并認為認知功能障礙與海馬萎縮相關(guān)。本研究6例患者中4例出現(xiàn)近記憶力下降，其中3例頭顱MRI表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)、海馬異常信號。在多數(shù)LGI1抗體腦炎患者中，認知障礙發(fā)生較晚，F(xiàn)BDS比其他癥狀出現(xiàn)得早，因此，一旦臨床出現(xiàn)FBDS后，及早進行免疫治療可能會阻止認知障礙的發(fā)展[10]。

LGI1抗體腦炎的治療主要包括免疫治療和對癥治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換等。有研究報道早期聯(lián)用丙種球蛋白、血漿置換的療效優(yōu)于單用激素[13]。本研究6例患者經(jīng)免疫治療后均有效，MRS評分下降，精神癥狀、癲癇等完全緩解，但2例患者仍存在記憶障礙。多數(shù)研究認為LGI1抗體腦炎患者經(jīng)免疫治療后，癥狀可明顯改善，癲癇和FBDS發(fā)作減少，但認知功能改善較慢，記憶障礙可能會永久存在[14]。Shin等研究LGI1抗體腦炎相關(guān)病例發(fā)現(xiàn)，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換可保護顳葉的結(jié)構(gòu)和功能，避免今后出現(xiàn)難治性癲癇的可能[15]。還有研究表明，長期免疫治療不僅可減輕癲癇發(fā)作，而且可預(yù)防長期并發(fā)癥，包括海馬萎縮和持續(xù)記憶損傷[6]。

LGI1抗體腦炎主要為非副腫瘤性腦炎。有研究結(jié)果顯示，9%～20%的VGKC相關(guān)LE患者被發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤或副腫瘤，主要包括胸腺瘤或小細胞肺癌[6，10]。本組患者在病程及隨訪中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。盡管目前LGI1抗體腦炎與腫瘤的關(guān)系尚不清楚，但仍有必要行腫瘤篩查及隨訪，尤其是對老年患者和免疫治療無效者[13，15]。LGI1抗體腦炎的自然病程多為單相性疾病，只有18%的患者有復(fù)發(fā)[16]。

綜上所述，LGI1抗體相關(guān)LE較少見，易漏診或誤診。當在臨床中遇到表現(xiàn)為急性或亞急性起病的LE，尤其伴有FBDS、低鈉血癥的患者時，應(yīng)盡快完善血或(和)腦脊液的LGI1抗體檢測，盡早開始免疫治療，以減輕癥狀，改善預(yù)后。