周銳意 周泳芬 羅日鑫 曾昭豪畢偉○☆ 朱麗紅

新型隱球菌性腦膜腦炎 由新型隱球菌感染引起，其致病菌種主要為隱球菌屬中的新生變種、格魯比變種及格特變種[1]，為條件致病菌[2]。新型隱球菌性腦膜腦炎為亞急性或慢性病程，臨床表現(xiàn)通常為發(fā)熱、頭痛、精神狀態(tài)改變、惡心和嘔吐；累積腦實質(zhì)時可引起肢體癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、意識障礙等；有少數(shù)患者為腦炎后繼發(fā)腦室系統(tǒng)積水以肌強(qiáng)直、運動遲緩、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等帕金森綜合征為首發(fā)癥狀[3]，給診斷帶來困難，導(dǎo)致誤診率和死亡率升高。現(xiàn)報道1例以發(fā)熱、頭痛、帕金森綜合征為表現(xiàn)的新型隱球菌性腦膜腦炎合并腦積水并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對該病診療水平。

1 臨床資料

患者，男，69 歲，因“發(fā)熱、頭痛 24d，肢體震顫 6 d”入住呼吸內(nèi)科?；颊哂?017年9月2日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.0℃，伴畏寒、寒顫、頭暈、頭痛、胸悶、呼吸困難、咳嗽、咳痰，9月20日出現(xiàn)雙上肢震顫。曾到我院門診就診，胸片提示“右肺炎癥”，予抗感染后體溫降至正常，其后間斷發(fā)熱。于9月25日再次出現(xiàn)發(fā)熱，為進(jìn)一步診治遂于9月26日收住呼吸內(nèi)科治療。既往有高血壓病、冠心病、糖尿病病史。入院檢查：體溫 37.4°C，脈搏 74次/分，呼吸 20次/分，血壓 148 mmHg/75 mmHg。神清，精神萎靡，聲音低沉，反應(yīng)遲鈍，面部表情減少。四肢肌力正常，肌張力增高，雙上肢出現(xiàn)“靜止性震顫”，肢體深淺感覺正常，病理征未引出。入院后完善病毒全套（-），肝、腎、凝血功能未見明顯異常。予“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉”抗感染及“美多芭”等治療，病情未見好轉(zhuǎn)。于10月17日患者呈嗜睡狀，自言自語，雙上肢及左下肢出現(xiàn)“靜止性震顫”，伴尿失禁，頸強(qiáng)直，雙側(cè)克氏征可疑陽性，頭顱MRI（2017年10月19日）示腦萎縮，腦室系統(tǒng)較2017年04月04日（圖1A，因胸悶、呼吸困難、頭暈入住本院心血管內(nèi)科，完善頭顱MRI排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變）擴(kuò)張明顯，腦室周圍腦白質(zhì)高信號影，考慮脫髓鞘性改變（圖1B）。請神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮為腦積水，并予腰穿行腦脊液檢查：腦脊液測壓未成功，紅細(xì)胞119000×106L-1（血性腦脊液顏色逐漸變淡，考慮損傷所致），白細(xì)胞 435 ×106L-1，氯 114.6 mmol/L，葡萄糖0.47 mmol/L（同步指尖血糖7.6 mmol/L），微量蛋白3892 mg/L，隱球菌墨汁染色陰性，考慮為 “結(jié)核性腦膜腦炎可能性大”，予“異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素”治療；患者腦脊液測壓失敗，考慮為梗阻性腦積水，予“甘露醇”降顱壓。10月28日患者呈昏睡狀，呼之不應(yīng)，并間斷出現(xiàn)呼吸暫停(5～10 s)，于面罩吸氧及醫(yī)師陪同下復(fù)查頭顱 MR,腦室系統(tǒng)擴(kuò)大較10月19日MR檢查明顯，腦室周圍間質(zhì)性腦水腫（圖1C）。請神經(jīng)外科會診后考慮嚴(yán)重腦積水，予雙側(cè)額角鉆孔引流術(shù)治療，術(shù)中引流出渾濁、有絮狀物的腦脊液，10月31日腦脊液結(jié)果示隱球菌墨汁染色0～1個/高倍視野。11月1日血球菌莢膜抗原實驗陽性。后多次腦脊液檢查均提示隱球菌墨汁染色0～1個/高倍視野。因多次查結(jié)核抗體、結(jié)核抗酸染色均陰性，PPD （-），外送腦脊液gene xpert和RNA均陰性，結(jié)核性腦膜腦炎可能性不大，11月2號?？菇Y(jié)核治療，考慮為隱球菌性腦膜腦炎，予“兩性霉素B、氟康唑”抗真菌治療，患者病情無明顯改善。11月7日腦室引流出血性腦脊液，急查頭顱CT示第四腦室、雙側(cè)側(cè)腦室及雙側(cè)側(cè)腦室前角旁積血；凝血功能示部分凝血活酶時間53.3 s，纖維蛋白原0.76 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物＞150 μg/L，D-二聚體定量＞20000 ng/mL，血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)19.40×109L-1，考慮為感染加重致凝血功能障礙，不排除合并抗真菌藥物所致，予輸纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿處理，患者病情未見好轉(zhuǎn)，于11月9日患者臨床死亡。

2 討論

新型隱球菌性腦膜腦炎為條件致病菌（隱球菌）感染引起，主要由真菌孢子經(jīng)呼吸道傳播，也通過血液傳播，由于腦脊液中缺乏可溶性抗隱球菌因子，隱球菌傾向性移植到顱內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

圖1A：2017年4月4日MR示腦室系統(tǒng)未見擴(kuò)大，基底節(jié)區(qū)及中腦黑質(zhì)未見異常。B：2017年10月19日MR示T1FLAIR上基底節(jié)區(qū)呈等或低信號，T2上中腦黑質(zhì)呈低信號，第四腦室周圍腦白質(zhì)高信號影，腦室系統(tǒng)較2017年4月4日擴(kuò)大，側(cè)腦室腳圓鈍。C：2017年10月28日MR示T1FLAIR上雙側(cè)基底節(jié)區(qū)呈高信號，T2上中腦黑質(zhì)呈低信號，腦室系統(tǒng)較10月19日MR明顯擴(kuò)大，腦室周邊高信號影較前增多

中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染通常表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦膜腦炎或腦室炎，其中隱球菌脈絡(luò)叢炎是比較罕見的，因炎癥滲出物的堵塞，腦脊液循環(huán)障礙引起腦積水、顱內(nèi)高壓等[4]。本例患者10月19日頭顱MRI診斷為腦萎縮，腦室周圍脫髓鞘性改變，在經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診后，對比4月4日頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)腦室系統(tǒng)較前擴(kuò)大，腦室周圍高信號影增多，結(jié)合患者病情進(jìn)展快，出現(xiàn)認(rèn)知下降、運動及尿便障礙等癥狀，排除腦白質(zhì)脫髓鞘性病變，考慮腦積水，遂行腰穿檢查，首次腰穿腦脊液流出不暢、測壓未成功，在患者意識下降明顯時于10月28日復(fù)查頭顱MRI示腦室較前擴(kuò)大明顯，腦室周圍腦組織水腫擴(kuò)大，診斷為梗阻性腦積水?；颊叩谒哪X室及以上部位均明顯擴(kuò)大，擴(kuò)大的腦室壓迫腦干組織及中腦導(dǎo)水管周圍組織水腫，出現(xiàn)繼發(fā)性中腦導(dǎo)水管狹窄，腦脊液循環(huán)障礙加重，第三腦室及側(cè)腦室隨之逐漸擴(kuò)大,出現(xiàn)腦室周圍間質(zhì)性水腫[5-6]。

本例患者出現(xiàn)肢體“靜止性震顫”、運動遲緩、四肢肌張力增高等帕金森綜合征癥狀，其機(jī)制可能有：①擴(kuò)大的側(cè)腦室及第三腦室直接壓迫臨近的基底節(jié)區(qū)，造成腦白質(zhì)內(nèi)小血管受壓、毛細(xì)血管減少，繼發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性改變，隨著壓力的增加，出現(xiàn)紋狀體投射的剪切、扭轉(zhuǎn)、缺血或直接損傷[7-8]；②長期顱內(nèi)壓增高，腦脊液滲入白質(zhì)，腦室周圍形成間質(zhì)水腫，隨壓力增高擴(kuò)散至灰質(zhì)，引起紋狀體損傷[9]；③第四腦室出口梗阻，腦脊液引流不足引起腦干附近結(jié)構(gòu)大量移位，中腦向上突出天幕切跡，尖銳的天幕邊緣壓迫致中腦直接損傷，隨壓力增大致中腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)黑質(zhì)受損，當(dāng)間質(zhì)嚴(yán)重水腫，壓迫大腦后動脈供應(yīng)中腦的小分支，造成黑質(zhì)缺血病變[10]；④腦積水可造成紋狀體突觸后膜多巴胺 D2受體缺失或表達(dá)下調(diào)[11]；⑤左旋多巴抵抗的帕金森綜合征患者，由于18F-多巴正電子發(fā)射斷層掃描中顯示紋狀體的多巴胺攝取正常，表明可能是來自更遠(yuǎn)端連接的紊亂而不是皮質(zhì)紋狀體回路中的黑質(zhì)紋狀體通路，即黑質(zhì)紋狀體的外側(cè)[11-12]。

隱球菌性腦膜腦炎在神經(jīng)影像中可出現(xiàn)斑片狀或彌漫性軟腦膜強(qiáng)化、腦積水、腦萎縮、腦實質(zhì)改變、隱球菌瘤、膠狀假性囊腫、血管周圍間隙擴(kuò)張等改變[13]。腦積水是常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，腦積水繼發(fā)的顱高壓是重要的死亡原因，因此治療的關(guān)鍵在于早期控制腦積水。目前降低顱內(nèi)壓的方法有藥物、腰穿放腦脊液、腰大池置管引流、側(cè)腦室外引流、留置貯液囊、腦室腹腔分流術(shù)（ventricular peritoneal shunt，VPS）等，其中VPS是較為有效的治療方式。VPS是在側(cè)腦室和腹腔之間置管的內(nèi)引流術(shù)，可大幅度降低顱內(nèi)壓、減少顱內(nèi)隱球菌數(shù)量、改善臨床癥狀、減少脫水藥物的不良反應(yīng)，在腦積水中早期行VPS治療，效果較好[14-15]。本例患者采用側(cè)腦室外引流術(shù)治療，存在繼發(fā)感染、腦出血的并發(fā)癥，在患者持續(xù)腦室外引流一段時間后出現(xiàn)腦室出血，不排除為術(shù)后并發(fā)癥，此時合并凝血功能障礙、感染加重，加重了顱內(nèi)出血致病情進(jìn)行性惡化而死亡。

本例患者早期出現(xiàn)腦積水，臨床醫(yī)師未能識別為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所繼發(fā)，完善頭顱MRI、腰穿檢查晚，延誤了病情的診斷及治療時機(jī)，倘若在藥物降壓治療無顯效時，及時予VPS可能有效降低患者的顱內(nèi)壓,可為抗真菌治療的成功贏得足夠的時間。