康 伊，張 艷

（1.遼寧中醫(yī)藥大學，沈陽 110847；2. 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，沈陽 110032）

TGF-β信號通路調控多種生理功能，包括細胞增殖、凋亡、抑制腫瘤、細胞遷移、調節(jié)免疫和細胞分化[1]。同時TGF-β信號在心血管疾病中也起到重要作用，之前的研究表明TGF-β信號對于心肌纖維化、細胞外基質沉積和上皮/內皮細胞間充質細胞轉化具有重要的調控作用，而這些均與心臟損傷病理過程相關[2]。TGF-β信號通路還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）密切相關，而RAAS系統(tǒng)對于調節(jié)血壓具有重要作用[3]。本綜述詳細討論了TGF-β信號通路參與血壓調控的機制和高鹽誘導高血壓的關系。

1 TGF-β信號通路概述

TGF-β超家族蛋白是由30多種蛋白構成的，可主要分為兩個大亞類：一是TGF-β樣配體蛋白，包括TGFβs、Nodals、activins；二是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）配體，主要包括各種BMPs蛋白和anti-Muellerian蛋白[2]。TGFβ在受體層面主要由I型和II型受體構成，兩者均是單次跨膜受體蛋白，I型受體（TβRI）有七個亞型，II型受體（TβRII）有五個亞型，TGF-β信號通路的特異性就是由不同TGF-β配體與不同I型和II型受體的結合表現出來的[4]。

當存胞外結合特異性的TGF-β配體后，配體會結合TβRII二聚體，進而募集TβRI二聚體，TβRII磷酸化TβRI并激活其磷酸激酶活性，從而向下游激活Smad依賴的經典信號通路和非Smad依賴的非經典信號通路[5]。

在Smad依賴通絡中，TβRI可直接磷酸化受體調控Smad（也稱為R-Smads），比如Smad2和Smad3；而磷酸化后的R-Smads和Co-Smad（比如Smad4）結合形成復合體轉位進入細胞核，與其他轉錄共激活因子一起促進或者抑制靶基因的表達[6]。而在非Smad依賴的非經典信號通路中I型或者II型受體會激活PI3K、p38/MAPK、TRAF4/6、TAK1、Rho、Akt/PKB以及ERK等一系列其他信號通路的重要成分[7]。

2 TGF-β信號與高血壓的關系

流行病統(tǒng)計研究表明非裔美國人和高加索人群的高血壓與血清中TGF-β1配體水平升高相關，另一項對住院病人的統(tǒng)計研究表明伴有微蛋白尿和左心室肥大的患者比沒有心腎損傷的患者具有更高水平的血清TGF-β1配體含量[8]。而基因多態(tài)性研究顯示人TGF-β1基因915C位點和869C位點的單核苷酸多態(tài)性（SNP）分別與歐美人群和亞洲人群高血壓風險因素密切相關，這些流行病學研究都顯示TGF-β1蛋白配體血清水平與高血壓風險密切相關[9]。

在動物模型中，利用 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的通用型抗體1D11注射可以減緩高血壓慢性腎病模型大鼠的高血壓表型。通過翻譯調控減弱TGF-β1/2/3表達的P311-null小鼠則表現出低血壓并伴隨血管彈性和收縮功能障礙[10]，表明TGF-β信號通路活性與高血壓的發(fā)展正相關。但最近也有相反的體內動物研究認為TGF-β1不足是引發(fā)高血壓的原因，研究制備了可控制Tgfb1 mRNA表達量的C57BL/6轉基因小鼠，通過基因工程操控3’UTR可以獲得TGFβ1蛋白產量分別為野生型小鼠～10%、～60%、～100%、～200%和～300%的小鼠，分析發(fā)現這些小鼠表現出血壓值與TGF-β1蛋白表達負相關的表現，特別是TGF-β1表達量為～10%的轉基因小鼠表現出尿鈉排泄障礙和原發(fā)性醛固酮增多癥，并進而引發(fā)體液量增多和高血壓[11]。這一研究表明體內生理狀態(tài)下TGF-β信號通路與高血壓的關系是復雜的，多向性的，有待研究人員進一步研究和探索。

3 TGF-β信號參與高鹽誘導的高血壓

額外的鹽攝入可以造成血管膠原沉積和TGF-β1產量的增加。早期研究顯示在大鼠模型中高鹽飲食會導致主動脈損傷但并不通過增加血壓的方式。而后來的Yu等[12]的研究顯示對正常血壓Wistar大鼠給予8%的高鹽飲食將會導致在動脈、小動脈、心臟和腎間質的膠原蛋白沉積，以及TGF-β1mRNA水平的表達升高，而8%的氯化鈉的攝入將導致白蛋白增加和慢性腎病模型大鼠的腎臟衰竭。

Sanders研究組一直致力于研究高鹽攝入與內皮細胞功能之間的聯系，他們發(fā)現在Sprague-Dawley（SD）大鼠中8%的高鹽飲食會導致三種TGF-β配體表達升高，而此時高鹽飲食大鼠的血壓還未出現升高，作為對照0.3%氯化鈉攝入的對照組大鼠則不會出現TGF-β配體表達升高的表現。高鹽誘導TGF-β1配體表達在高鹽飲食第一天就增加大鼠尿液中的TGF-β1含量，表明高鹽誘導TGF-β1表達可能首先在腎內產生的，而注射利尿磺胺和氯噻嗪等利尿劑并不能降低TGF-β1的升高。其他研究表明高鹽飲食還可以誘導TGF-β1在主動脈、腎動脈和小動脈中高表達，而動脈內皮細胞是高鹽誘導TGF-β1合成的主要來源。在血管內皮細胞中高鹽引發(fā)的血流量增大將改變血流切力，進而激活TGF-β1的表達[13]。在SD大鼠模型中主動脈弓產生的TGF-β1可以激活四乙銨敏感的鉀離子通道，在細胞膜下游信號是p38 MAPK和p42/44 MAPK[14]。

4 TGF-β信號與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關系

依據現有研究，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin–Angiotensin–Aldosterone System，RAAS）對血壓有明確影響，同時RAAS系統(tǒng)許多主要成員均能上調TGF-β信號通路，比如血管緊張素II可在大鼠內皮細胞中通過血管緊張素II的I型受體（AT1R）促進TGF-β1mRNA的表達，而血管緊張素II還可以刺激TβRII的mRNA和蛋白水平表達進一步放大激活TGF-β信號通路。TβRII基因啟動子上的AP-1結合位點是血管緊張素II刺激TβRII受體表達的關鍵[15]。

此外，應用醛固酮還可在不改變收縮壓的情況下通過鹽皮質素類受體增加尿液中TGF-β1排泄量。醛固酮增加TGF-β1合成是通過轉錄后修飾實現的，還是通過增加TGF-β1mRNA的表達水平目前研究還有爭論。Han等[15]研究認為醛固酮可以通過ERK1/2、JNK、和AP-1在腎小球膜細胞中刺激TGF-β1mRNA表達；但是Juknevicius等[16]研究顯示醛固酮促進尿液中TGF-β1排量并不是通過影響其mRNA水平，而是通過轉錄后修飾調控引起的。同時，醛固酮還可以在樹突細胞中增加TGF-β1的分泌。RAAS系統(tǒng)激活與增加腎臟生產TGF-β1密切相關，并在多種疾病特別是高血壓和糖尿病中得到高度證實，臨床上尿液中TGF-β1的排量已可以作為檢測RAAS系統(tǒng)抑制劑功效的重要指標，比如AT1R抑制劑氯沙坦（Losartan）被報道能顯著降低尿液中TGF-β1排量[17]。

雖然大多數RAAS系統(tǒng)成員都能上調TGF-β1表達，但是反過來TGF-β1對RAAS系統(tǒng)活性影響目前研究還有爭論[18]。有部分研究表明TGF-β1可以增加腎上腺細胞中腎素的活性。在大鼠近端腎小管細胞中，添加活性的TGF-β1或者轉染TGF-β1cDNA均能刺激上調血管緊張素基因表達，這一作用部分依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶、p38 MAPK和p53[19]。使用TβRI受體抑制劑SD-208能降低血漿中活性腎素水平并在心臟和腎臟中降低血管緊張素、血管緊張素轉換酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）和AT1R的表達[20]。

但是，近期利用體內基因工程操控TGF-β1基因的啟動子方法構建了TGF-β1基因低表達、正常表達和高表達小鼠模型。相比于野生型，基因工程降低TGF-β1基因表達的小鼠也表現出血漿中活性腎素和血管緊張素、醛固酮水平明顯升高的表型，進而引發(fā)鈉水儲留，最終引發(fā)小鼠尿鈉含量降低和高血壓[11]。支持以上轉基因小鼠的研究多項研究表明雖然醛固酮可以刺激TGF-β1基因表達，但是TGF-β1卻在腎上腺皮質細胞中主要抑制醛固酮的合成。

5 中醫(yī)心腎一體治療策略與TGF-β信號的潛在聯系

TGF-β信號通路既調控心臟中血管內皮細胞的功能和心肌細胞收縮活性，也影響腎臟中的RAAS系統(tǒng)。這正好印證了中醫(yī)中認為對高血壓導致心力衰竭的心腎一體的治療理念。因此中醫(yī)治療高血壓和高血壓誘發(fā)的心力衰竭則重點在于補腎益氣、溫陽利水為主[21]。

雖然在西醫(yī)中關于高TGF-β1還是低TGF-β1誘導高血壓還存在著研究爭議，一些體內實驗證據和體外實驗證據還存在矛盾，但是TGF-β1信號通路既影響心血管內皮細胞收縮功能進而調控高血壓，也通過影響腎臟鈉鉀離子代謝調控高血壓的特點與中醫(yī)治療高血壓中的心腎一體診療觀念不謀而合。中醫(yī)網絡化治療靶點的辨證治療思想與細胞信號通路對于不同組織和細胞的復雜調控網絡模型非常接近，這也提出了傳統(tǒng)中醫(yī)藥是否通過影響TGF-β1信號通路進而影響治療高血壓的效果的重要課題，值得我們詳細的深入研究。TGF-β1信號通路對于心血管細胞和腎上腺皮質細胞的多向性作用是否就是一些中藥治療高血壓的網絡靶點也值得我們深入驗證。