夏俊鋒 龔開政 張振剛

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

鹽皮質(zhì)激素(MC)受體(MR)有多重配體，其中包括醛固酮和皮質(zhì)醇等，醛固酮是MC的代表，由球狀帶分泌，醛固酮可作用于腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入這兩類細(xì)胞胞質(zhì)后，與胞質(zhì)內(nèi)受體結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，激素-受體復(fù)合物穿過(guò)核膜進(jìn)入核內(nèi)，通過(guò)基因調(diào)節(jié)機(jī)制，生成醛固酮誘導(dǎo)蛋白，該蛋白可能是基底側(cè)膜上的鈉泵，因而可加速細(xì)胞內(nèi)鈉離子被泵出和鉀離子被泵入細(xì)胞，因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在調(diào)節(jié)鈉和鉀的吸收發(fā)揮重要作用。而皮質(zhì)醇則是糖皮質(zhì)激素(GC)的代表，由束狀帶及網(wǎng)狀帶分泌，屬于類固醇類激素〔1〕。在正常情況下，醛固酮起著MR激動(dòng)劑的作用，而皮質(zhì)醇則起著拮抗劑的作用〔2〕，兩者都與MR幾乎具有同等的結(jié)合力〔3〕。心力衰竭、慢性腎臟病(CKD)、原發(fā)性醛固酮增多癥、高血壓等疾病與激活狀態(tài)的MR增加水平密切相關(guān)。本研究對(duì)MR拮抗劑(MRA)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MRA治療心血管疾病

目前臨床批準(zhǔn)的MRA包括螺內(nèi)酯、坎利酮和依普利酮。螺內(nèi)酯和依普利酮都被認(rèn)為是目前治療心血管疾病的非常有效的藥物。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，在慢性心力衰竭(CHF)患者中使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和地高辛的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低病死率，并且對(duì)左心室心肌纖維化，血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀均有改善。CHF患者單用螺內(nèi)酯效果較差，但與ACEI類合用時(shí)可降低血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平，在減少患者的病死率的同時(shí)還可以降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳，因此建議在已經(jīng)接受了ACEI和β受體阻滯劑的心力衰竭管理中加用MRA，這三類藥被稱為治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFREF)的“金三角”〔4〕。

2 傳統(tǒng)的類固醇類MRA

第一代MRA代表藥是螺內(nèi)酯，當(dāng)血鈉降低和血鉀升高時(shí)均能促進(jìn)醛固酮的分泌，與血鉀僅升高0.1 mmol/L就能刺激醛固酮分泌不同的是，血鈉顯著降低(10%)時(shí)才能發(fā)生上述變化〔1〕。螺內(nèi)酯作為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，是因?yàn)槠浔旧砑捌浯x產(chǎn)物坎利酮的分子結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，因此其利尿作用與血醛固酮濃度相關(guān)，僅在體內(nèi)有醛固酮時(shí)才能發(fā)揮其利尿作用，切除腎上腺的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)，如果切除動(dòng)物腎上腺則利尿作用消失〔5〕，同時(shí)需要注意的是該藥能拮抗雄激素受體(AR)，導(dǎo)致男性陽(yáng)痿，性功能障礙，女性男性化。這一副作用會(huì)限制患者的長(zhǎng)期服用，停止服藥后上述副作用會(huì)消失〔1〕。第二代MRA依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗劑，它克服了螺內(nèi)酯的副作用，因此副作用較少，具有廣闊的臨床使用前景，另一方面依普利酮抗醛固酮活性的效果是螺內(nèi)酯的2倍〔5〕。第一項(xiàng)螺內(nèi)酯隨機(jī)評(píng)估研究(RALES)發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯組較安慰劑組高鉀血癥的發(fā)病率稍高一些〔6〕。服用螺內(nèi)酯尤其對(duì)重度心力衰竭和左室射血分?jǐn)?shù)降低的患者有益處。第二項(xiàng)是依普利酮對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭的療效和生存影響的研究(EPHESUS)，該試驗(yàn)對(duì)象是陳舊性心肌梗死后左心室收縮功能障礙和心力衰竭的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依普利酮治療組患者心血管死亡率和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低13%，血鉀水平較高(>5.5 mEq/L)時(shí)依普利酮組占21%，安慰劑組占15%，但該試驗(yàn)的結(jié)論是依普利酮并不會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥〔7〕。另一項(xiàng)依普利酮對(duì)輕度癥狀心力衰竭患者住院和生存影響的研究(EMPHASIS-HF)同樣發(fā)現(xiàn)，依普利酮對(duì)該類患者有益處，受益人群更為廣泛，與未服用該藥的患者相比，服用該藥患者的心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭產(chǎn)生的住院率減少42%，但依普利酮組發(fā)生高鉀血癥卻高達(dá)11.8%，而安慰劑組僅為7.2%〔8〕，在腎功能正?；蜉p到中度異常的患者中高鉀血癥是可以控制的，然而，有此類疾病的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)卻增加，并且增加因此風(fēng)險(xiǎn)而入院或死亡的人數(shù)。RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF這三項(xiàng)研究的綜合結(jié)果為醛固酮拮抗劑的重要性提供了理論支持(見表1)。有慢性腎臟病或糖尿病病史的患者使用一代或二代MRA時(shí)發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平和腎功能。

表1 RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF研究結(jié)果

3 新型MRA

MRA的分子結(jié)構(gòu)可以影響其生物分布、藥效、選擇性，因此，為了最大化心血管活性，并盡量減少電解質(zhì)紊亂，非甾體類藥物已經(jīng)成為下一代MRA發(fā)展的焦點(diǎn)。代表藥物為Finerenone將擴(kuò)大獲益人群，其中包括之前被傳統(tǒng)MRA視為禁忌證的對(duì)象。Finerenone生物分布在心、肝、肺等血流豐富的器官，這與傳統(tǒng)的類固醇激素主要分布于腎臟有所不同〔9〕。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1 mg/kg Finerenone與10～30 mg/kg依普利酮鈉具有等效鈉效應(yīng)。Finerenone作為第三代強(qiáng)效、口服類非甾體MRA，與MR結(jié)合的方式呈牢固的空間立體型并且與MR的結(jié)合力比類固醇類受體如糖皮質(zhì)激素受體、雄激素受體和孕激素受體等高出500倍，結(jié)構(gòu)研究表明這種選擇性作用主要通過(guò)氫鍵實(shí)現(xiàn)〔10〕。Finerenone對(duì)健康大鼠尿量基本無(wú)影響，與RAAS拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)，具有顯著的抗高鉀血癥的功效，另一方面，血鈉水平與該類藥物劑量呈正相關(guān)。

4 相關(guān)動(dòng)物模型驗(yàn)證

Kolkhof等〔9〕在動(dòng)物模型中對(duì)Finerenone進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證，動(dòng)物模型包括：原發(fā)性醛固酮增多癥引起的器官損傷模型、心肌梗死后心力衰竭模型和重型高血壓模型。①原發(fā)性醛固酮增多癥模型中，低劑量的Finerenone對(duì)心臟和腎臟保護(hù)作用優(yōu)于依普利酮。在心臟方面，F(xiàn)inerenone可以降低收縮壓并使心肌肥厚最小化，還可以降低腦鈉肽(BNP)前體的水平。在腎臟方面，F(xiàn)inerenone治療組，腎小球及腎小管間質(zhì)損害相對(duì)較輕，并減少腎細(xì)胞DNA損傷及斷裂，而依普利酮組及安慰劑對(duì)照組大鼠腎小球硬化、腎小管變性，腎小管擴(kuò)張和蛋白尿管型則多見。②在心肌梗死后心力衰竭模型中，通過(guò)0.3或1 mg·kg-1·d-1Finerenone與100 mg·kg-1·d-1依普利酮比較，1 mg·kg-1·d-1劑量的Finerenone具有明顯療效，表現(xiàn)為左室收縮、舒張功能明顯改善，而0.3 mg·kg-1·d-1Finerenone及依普利酮?jiǎng)t效果欠佳；此外，F(xiàn)inerenone在不影響血壓的前提下，可以降低血漿BNP前體的水平〔9〕。由于MRA可以增加血清中游離醛固酮水平，因此，血清醛固酮水平可以間接衡量與MR結(jié)合的Finerenone水平〔11〕，而依普利酮也同樣可以增加血醛固酮水平，因此其血中含量的高低并不能作為心肌保護(hù)的標(biāo)記物。③重型高血壓模型：與依普利酮(30 mg·kg-1·d-1)或螺內(nèi)酯(30 mg·kg-1·d-1)相比，F(xiàn)inerenone(10 mg·kg-1·d-1)可以改善重型高血壓大鼠生存率，同時(shí)還可以降低尿蛋白/肌酐比值，表明對(duì)腎臟有保護(hù)作用〔12〕。Finerenone治療還可以減少腎小球血管與腎小管間質(zhì)損害。經(jīng)對(duì)比，對(duì)螺內(nèi)酯或依普利酮組大鼠分析后卻無(wú)上述效果。

5 在臨床上的使用進(jìn)展

目前除了動(dòng)物模型可以證明新型非甾體類MRA具有心腎保護(hù)功能外，新型MRA在多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中也同樣表現(xiàn)出臨床優(yōu)越性。①M(fèi)RA的耐受性研究(ARTS):Finerenone 從 I階段的安全性和耐受性的研究測(cè)試至IIb期的安全性和療效試驗(yàn)都已經(jīng)通過(guò)。其中，Ⅱ期ARTS是Finerenone最廣泛的臨床研究，共納入457例HFREF患者和輕度至中度CKD患者，分為兩部分，A部分為納入心力衰竭和輕度CKD服用Finerenone與安慰劑的比較，B部分主要納入心力衰竭和中度CKD患者比較Finerenone、螺內(nèi)酯及安慰劑〔13〕，主要測(cè)量結(jié)果包括血清鉀水平及腎功能，如尿白蛋白/肌酐及腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等。次要結(jié)果則包括心功能、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性等〔14〕。在總趨勢(shì)上體現(xiàn)為：所有Finerenone組較螺內(nèi)酯組血清鉀濃度明顯偏低。與安慰劑組相比，2.5 mg和5 mg每日劑量Finerenone時(shí)，血清鉀水平卻幾乎無(wú)任何改變(增加量<0.2 mmol/L)〔13〕，然而，高齡患者、重型HFREF患者及既往服用過(guò)此類藥物的患者未列入觀察對(duì)象，特別是高齡患者，該類人群與高鉀血癥死亡密切相關(guān)〔15〕。與安慰劑相比，所有治療組尿白蛋白肌酐比值(UACR)均降低(包括Finerenone組和螺內(nèi)酯組)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。螺內(nèi)酯(25或50 mg/d)可以使eGFR明顯降低，表明該臨床劑量的螺內(nèi)酯對(duì)腎功能有副作用〔6〕，而最高劑量的Finerenone(10 mg/d)才引起eGFR降低〔13〕。安慰劑組與Finerenone所有組僅有小于11%的患者有腎功能惡化，而螺內(nèi)酯組高達(dá)38%。螺內(nèi)酯組和Finerenone組心功能指標(biāo)無(wú)明顯變化〔13〕，與安慰劑，接收Finerenone(>2.5 mg)或螺內(nèi)酯(25或50 mg)的患者，N型腦鈉肽前體(NT-proBNP)和BNP的平均濃度有下降趨勢(shì)，而NT-proBNP水平對(duì)心功能有長(zhǎng)期預(yù)測(cè)作用。收縮壓在每個(gè)治療組中變異性大。與安慰劑組相比，只有接受螺內(nèi)酯組患者收縮壓大幅降低，而整個(gè)Finerenone治療組卻無(wú)降壓作用。Finerenone的間接影響也通過(guò)測(cè)量血漿醛固酮水平分析，所有Finerenone組劑量>2.5 mg時(shí)，可以引起血清醛固酮明顯升高。大多數(shù)與Finerenone組相關(guān)的副作用通常比較輕微，而整個(gè)治療組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)僅占5.5%。對(duì)所有Finerenone組分析中發(fā)現(xiàn)高鉀血癥、腎功能損害或腎功能衰竭的發(fā)生率與安慰劑組并無(wú)明顯差異，特別是在較高劑量Finerenone(5或10 mg/d)時(shí)這種差異更小〔13〕。②MRA的耐受性-糖尿病腎病研究(ARTS-DN)與ARTS都是安慰劑與Finerenone的對(duì)照試驗(yàn)，不同的是前者的研究對(duì)象主要是2型糖尿病患者伴或不伴有糖尿病腎病，每日接受一次隨機(jī)劑量(7.5、10、15、20 mg)的Finerenone或安慰劑，主要終點(diǎn)是至90 d的隨訪期結(jié)束時(shí)UACR變化，安全性終點(diǎn)包括血清鉀水平及eGFR〔16〕。Finerenone組患者UACR隨其劑量增加呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，UACR與收縮壓(SBP)變化之間無(wú)明顯相關(guān)性。在血清鉀水平，F(xiàn)inerenone組患者血清鉀≥5.6 mmol/L的患者為10例占2.3%，且血清鉀增加水平與藥物劑量無(wú)相關(guān)性。Finerenone組和安慰劑組相比，不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。所有劑量的Finerenone使UACR水平降低程度與eGFR，SBP及血清鉀水平相似。③MRA的耐受性-心力衰竭研究(ARTS-HF) 的對(duì)象是HFREF不伴有2型糖尿病或CKD的患者，將他們隨機(jī)分到Finerenone組或依普利酮組，主要目的是通過(guò)比較NT-proBNP水平變化評(píng)價(jià)兩種藥物的效果〔17〕。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪90 d結(jié)束時(shí)，所有Finerenone組及依普利酮組血清NT-proBNP降低水平相似；其他的目的則是評(píng)估Finerenone的臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括全因死亡、心血管病住院率或心衰惡化的人數(shù)，與依普利酮組相比前者復(fù)合終點(diǎn)事件較少。血清鉀水平方面，依普利酮組患者(4.7%)比接受任何劑量的Finerenone(3.6%～3.8%)高鉀血癥更常見。在eGFR方面，所有治療組患者在基線后任何一點(diǎn)降低水平均超過(guò)40%，見表2。

表2 MRA相關(guān)臨床試驗(yàn)中對(duì)靶器官影響結(jié)果

綜上，新型MRA，在最大限度地發(fā)揮心血管保護(hù)的同時(shí)，對(duì)腎功能的損害也最小，因此，在治療一體多病的患者時(shí)有著顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。Finerenone作為新型MRA其生物分布的變化會(huì)在心臟產(chǎn)生的積極影響遠(yuǎn)勝于其對(duì)腎功能的不良影響，最終改善服用該類藥物患者的預(yù)后。無(wú)論是分子結(jié)構(gòu)，生物分布，還是臨床前及多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均已表明該類藥物對(duì)心腎具有更強(qiáng)的保護(hù)性，然而，由于醛固酮在肝臟滅活，這些試驗(yàn)卻均未將肝功能相關(guān)指標(biāo)列入觀察要點(diǎn)，需要相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為這一類藥物的廣泛使用再增加新的證據(jù)。