張琰君，袁燦亮，于得全，梁軍，韓良輔，周潔晶

(1空軍醫(yī)科大學唐都醫(yī)院，西安710038;2博鰲恒大國際醫(yī)院)

頭頸部腫瘤的主要治療方法是放射治療(放療)，絕大多數(shù)頭頸部惡性腫瘤患者接受放療或同步放化療。頭頸部解剖結構復雜，此區(qū)域腫瘤與正常組織關系密切，導致頭頸部腫瘤根治性放療時正常組織損傷嚴重。急性放射性口咽黏膜炎是最常見的放療不良反應，多發(fā)生在放療2～4周，部分患者因重度放射性口咽黏膜炎引發(fā)的疼痛及吞咽困難而暫?；蚪K止放療，嚴重影響放療的療效[1～3]。目前急性放射性口咽黏膜炎尚無安全有效的治療方法，主要為鎮(zhèn)痛和營養(yǎng)支持[4，5]。西黃膠囊(人工牛黃、人工麝香、乳香、沒藥)主要功效是清熱解毒和消腫止痛。董克臣等[6]研究發(fā)現(xiàn)，口服西黃膠囊可提高鼻咽癌患者的放療耐受劑量，延緩和減輕急性放射性口咽黏膜反應，有利于鼻咽癌放療計劃的順利實施。目前,其他頭頸部腫瘤放療時服用西黃膠囊是否對于預防急性放射性口咽黏膜炎有效并不明確。本研究探討了西黃膠囊對多種頭頸部腫瘤放療引起的急性放射性口咽黏膜炎的預防效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2018年1月空軍醫(yī)科大學唐都醫(yī)院收治的首次接受放射治療后出現(xiàn)急性放射性口咽黏膜炎的頭頸部腫瘤患者，其中鼻咽癌65例、口咽癌35例、腮腺癌20例、喉癌40例、甲狀腺癌5例，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期，均符合2004年我國衛(wèi)生部發(fā)布的急性放射性口腔炎診斷標準GBZ/T 162-2004，無嚴重心、肺功能異常，肝腎功能正常。放療前患者無明顯急性放射性口腔、咽喉黏膜炎癥，無活動性齲齒。外周血象無明顯異常?；颊咧心?9例、女66例，年齡18～76歲、平均45歲，男女比例3∶2。ECOG評分<2分，預計生存期>9個月。將患者按隨機數(shù)字法分為對照組(83例)和觀察組(82例)。兩組性別、年齡、病理類型、臨床分期等有可比性。

1.2 放療同時兩組西黃膠囊的用法 全部患者的放射治療采用Varian 21X直線加速器6MV-X常規(guī)分割照射，即每周5次，單次劑量2.0 Gy，照射范圍根據(jù)CT/MRI勾畫，包括原發(fā)灶(DT=6 800～7 000 Gy/30～33 f)及區(qū)域淋巴結(DT=5 600～6 080 Gy/30～32 f)。觀察組調強放療(IMRT)同時口服西黃膠囊，每次4～6粒/次，2～3次/d，從放療第1天至放療結束。對照組IMRT同時用生理鹽水漱口3 min，3次/d，從放療第1天至放療結束。兩組出現(xiàn)疼痛時給予鹽酸羥考酮緩釋片(10～40 mg/次,12 h/次)?；颊叻暖熐熬o給予健康教育、口腔衛(wèi)生護理，放療期間不拔牙及進行牙周治療。

1.3 觀察指標 比較兩組接受放療后口咽疼痛發(fā)生時間，不同放射劑量(20、40、60、70 Gy)時口腔黏膜損傷程度[依據(jù)美國國立癌癥研究所CTC2.0版急性放射性口咽黏膜損傷分級標準：0級：無變化；1級：黏膜紅斑；2級：片狀假膜反應(直徑<1.5 cm且不連續(xù))；3級：片狀假膜反應(直徑>1.5 cm)；4級：壞死或潰瘍伴出血]，疼痛程度(NRS評分評價)，鎮(zhèn)痛藥物使用劑量，放療耐受劑量，吞咽困難發(fā)生及體質量指數(shù)下降等情況；并比較血常規(guī)。

2 結果

2.1 兩組出現(xiàn)急性放射性口咽黏膜炎時間、黏膜損傷程度、黏膜疼痛程度、鎮(zhèn)痛藥物使用劑量、放療耐受劑量比較 觀察組出現(xiàn)急性口咽黏膜炎時間為(28.0±5.2)d，對照組為(14.0±2.6)d；兩組比較，P<0.01。患者均順利完成調強放療處方劑量，治療中未出現(xiàn)西黃膠囊相關不適反應。照射劑量分別為20、40、60、70 Gy時，觀察組黏膜損傷程度分別為1級23%、2級62%、3級5%，對照組分別為1級6%、2級21%、3級73%，兩組比較，P<0.01。觀察組急性放射性口咽黏膜炎NRS評分(3.0±1.0)分、持續(xù)時間為(3.0±1.4)周，放療劑量60～70 Gy時NRS評分達峰值,為(4.0±1.0)分，口服鹽酸羥考酮緩釋片的劑量為20 mg/12 h；對照組急性放射性口咽黏膜炎疼痛評分(5.0±1.0)分、持續(xù)時間(6.0±3.3)周。放療劑量60～70 Gy時NRS評分達峰值,為(8.0±2.0)分，口服鹽酸羥考酮緩釋片的劑量為50 mg/12 h。觀察組放療耐受劑量為(40.0±3.2)Gy，對照組放療耐受劑量為(20.0±4.1)Gy，兩組比較，P<0.01。

2.2 兩組急性吞咽困難發(fā)生率、BMI下降>5%所占百分比比較 觀察組放療后4周吞咽困難發(fā)生率為15%±9%，放療結束時患者BMI下降>5%占比為20%±10%；對照組放療后4周吞咽困難發(fā)生率為38%±8%，放療結束時患者BMI下降>5%占比為40%±10%；兩組各指標比較，P均<0.01。

2.3 各組外周血白細胞總數(shù)、淋巴細胞比例和單核細胞比例比較 放療后觀察組外周血白細胞總數(shù)>1萬/mL的患者占15.0%±9.0%、淋巴細胞比例下降>50%的患者占20.0%±5.0%、單核細胞比例明顯增加的患者占25.0%±3.0%、對照組分別為30.0%±12.0%、40.0%±6.0%、35.0%±7.0%；兩組上述各指標比較，P均<0.05。

3 討論

放療在殺傷惡性腫瘤細胞的同時也會損傷病灶周圍正常組織，放射性損傷的程度取決于放射劑量和正常組織的耐受程度。多數(shù)頭頸部腫瘤對放療敏感，局部腫瘤控制與病變放療劑量呈正相關。頭頸部腫瘤與正常組織關系密切(相鄰、混合)，因此急性放射性口咽黏膜炎是頭頸部腫瘤放療劑量提高的重要限制性因素[7,8]。放射線損傷口咽黏膜基底細胞、毛細血管內皮細胞導致細胞死亡，伴有水腫和毛細血管擴張、阻塞、出血，患者出現(xiàn)黏膜潰瘍壞死伴有疼痛。盡管口咽黏膜基底細胞具有較強增殖能力，大部分Ⅰ～Ⅱ度急性放射性口咽黏膜炎可在放療結束后2～4周得到完全修復；部分患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度急性放射性口咽黏膜炎伴有嚴重疼痛，導致吞咽困難、代謝紊亂、體質量下降，嚴重的可威脅患者生命。有研究表明，急性放射性口咽黏膜炎可導致58.1%患者暫停放療，4.8%患者終止放療。急性放射性口咽黏膜炎發(fā)生率隨著放射劑量增加明顯增加[7～10]。頭頸部腫瘤中鼻咽癌患者發(fā)生急性放射性口咽黏膜炎的比例最高，放射性口咽黏膜反應是鼻咽癌放療過程中最常見且對患者生活質量影響最大的急性反應之一，主要是因為鼻咽癌患者接受的根治性劑量最高(70 Gy)。其臨床表現(xiàn)有不同程度的口咽黏膜充血水腫、潰瘍，導致口咽部疼痛和吞咽困難，影響患者的生活質量，嚴重者放療中斷，影響治療計劃的實施和腫瘤局部控制[11，12]。急性放射性口咽黏膜反應所致的疼痛發(fā)生率很高，伴隨整個放療過程乃至放療結束后1～2個月，患者放療后生活質量顯著下降。目前臨床上尚無預防和治療急性放射性口咽黏膜炎的標準方法，主要是采用鎮(zhèn)痛藥物控制疼痛，因其不可持續(xù)性和不良作用較大，療效不確定。優(yōu)化的治療方案仍有待進一步研究[13～16]。

陳俏妍等[17]應用滋陰清熱法治療患有急性放射性口咽炎的鼻咽癌患者(屬陰虛內熱證),觀察其口咽黏膜的動態(tài)變化,結果顯示滋陰清熱法可推遲急性放射性口咽炎出現(xiàn)的時間,減輕放療反應,能改善患者總體生活質量,對防治急性放射性口咽黏膜炎有較好的療效。黃光等[18]研究發(fā)現(xiàn),口咽潰瘍防護劑(成分不詳)能有效抑制鼻咽癌放療患者口咽黏膜損傷的發(fā)展，縮短愈合時間、緩解疼痛。

西黃膠囊處方中牛黃解毒清心，麝香散瘀消腫、開竅醒神，乳香、沒藥破瘀通絡，散結消腫止痛，全方具有清熱解毒、消腫止痛等功效。董克臣等[6]研究發(fā)現(xiàn)，放療期間西黃膠囊組發(fā)生急性口咽黏膜炎出現(xiàn)時間明顯晚于無西黃膠囊組，耐受劑量顯著高于無西黃膠囊組；隨著放療劑量增加，兩組3、4級口咽黏膜炎的例數(shù)增多，黏膜炎的程度加重，但西黃膠囊組3、4級口咽黏膜炎發(fā)生率低于對照組；提示口服西黃膠囊可提高鼻咽癌患者的放療耐受劑量，延緩和減輕急性放射性口咽黏膜反應，有利于鼻咽癌放療計劃的順利實施。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組發(fā)生急性放射性口咽黏膜炎的時間晚，放療耐受劑量高，患者的一般狀況好。隨著放療劑量增加，兩組3、4級急性放射性口咽黏膜炎的比例均增多，黏膜炎的程度加重；但觀察組3、4級口咽黏膜炎發(fā)生率和嚴重程度低于對照組，且與對照組比較，急性放射性口咽黏膜炎所致疼痛持續(xù)時間短，吞咽困難發(fā)生率低，嚴重體質量下降的發(fā)生率低。提示口服西黃膠囊對頭頸部腫瘤放療所致急性放射性口咽黏膜炎有一定的預防效果，有利于頭頸部腫瘤放療計劃的順利實施且無不良作用。

綜上所述，西黃膠囊對頭頸部腫瘤患者放療導致的急性放射性口咽黏膜炎具有良好的預防作用，可明顯推遲急性中、重度放射性口咽黏膜炎的發(fā)生時間，減低口咽黏膜炎嚴重程度、疼痛程度,并明顯減少吞咽困難的發(fā)生率，有效地抑制高危性的體質量減低，從而保證頭頸部腫瘤患者順利完全地放療，具有重要的臨床推廣應用價值。