杭遠(yuǎn)遠(yuǎn)，金毓莉

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院中醫(yī)科(上海 200080)

當(dāng)今社會(huì)，不孕癥的發(fā)病率越來越高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過4850萬對(duì)夫婦患有不孕癥[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology,ART)已廣泛應(yīng)用，體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)作為ART中最常用的技術(shù)之一，其成功率一直在穩(wěn)步提高，但是仍然不能令人滿意[2]。這可能與卵巢功能不全、卵巢氧化應(yīng)激、卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)、子宮內(nèi)膜容受性降低以及移植后的流產(chǎn)有關(guān)。豐富而有效的中醫(yī)藥治療在IVF-ET的超促排卵期、胚胎移植期以及移植后黃體支持期均發(fā)揮著重要的作用，能夠有效改善上述問題，提高IVF-ET的所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)、種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率。中醫(yī)特色療法的運(yùn)用更能有效提高IVF-ET的成功率。現(xiàn)就中醫(yī)藥在IVF-ET中的應(yīng)用及機(jī)制研究綜述如下。

1中醫(yī)藥與IVF-ET

IVF-ET是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有效治療不孕癥的一種新興技術(shù)，研究證實(shí)[3-7]，中醫(yī)藥可通過補(bǔ)腎、疏肝、健脾、活血化瘀以輔助IVF-ET，提高IVF-ET的成功率。腎為先天之本，腎藏精，主生殖，沖為血海，任主胞胎，補(bǔ)腎可調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”軸的功能，調(diào)整IVF-ET患者的女性激素水平和子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性并改善卵巢儲(chǔ)備功能。肝藏血，其性調(diào)達(dá)，疏肝可調(diào)暢氣機(jī)，使氣血調(diào)和，沖任相資，并能提高IVF-ET患者卵巢顆粒細(xì)胞的增殖，促進(jìn)卵子的生長與成熟。脾在五行屬土，“土爰稼穡”，健脾可生化、承載胎兒，并能降低IVF-ET超促排卵期過量的雌激素水平，從而避免OHSS并發(fā)癥的發(fā)生。血瘀于內(nèi)，沖任受阻，胞脈不通，不能攝精成孕，活血化瘀可使任脈通、沖脈盛、胞脈暢達(dá)，并能促進(jìn)血液循環(huán)，改善IVF-ET患者的妊娠結(jié)局。

2 中醫(yī)藥在IVF-ET分期中的應(yīng)用

在IVF-ET的超促排卵期、胚胎移植期和移植后黃體支持期應(yīng)用中醫(yī)藥，可以有效提高IVF-ET的所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)、種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

2.1 超促排卵期

2.1.1 改善卵巢功能：卵巢是女性的生殖腺，可產(chǎn)生和排出卵子，并能分泌性激素，中醫(yī)藥可以通過提高卵巢儲(chǔ)備功能，調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能，從而提高IVF-ET中所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)。張爭等[8]將行IVF-ET治療的84例卵巢儲(chǔ)備功能不良(Diminished ovarian reserve,DOR)患者隨機(jī)分為對(duì)照組和中藥輔助治療組(在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予疏肝補(bǔ)腎法中藥)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥輔助治療組的獲卵數(shù)和卵子質(zhì)量均高于對(duì)照組，其機(jī)制可能是疏肝補(bǔ)腎法中藥通過提高卵泡液中雌二醇水平，促進(jìn)了卵子的發(fā)育與成熟。研究表明[5，9-10]，中醫(yī)藥能夠通過上調(diào)卵泡顆粒細(xì)胞活化素受體樣激酶5(Activin receptor-like kinase 5,ALK5)、生長分化因子-9(Growth differentiation factor 9,GDF-9)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(Bone morphogenetic protein 15,BMP-15)的表達(dá)，提高卵巢儲(chǔ)備功能，增加卵巢反應(yīng)性，從而提高IVF-ET患者的所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)。連方等[11]研究表明，右歸膠囊(炮附子、肉桂、鹿角膠、熟地黃、酒萸肉、枸杞子、山藥、菟絲子、鹽杜仲、當(dāng)歸)可以通過酪氨酸激酶2(Janus kinase 2,JAK2)-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)通路，上調(diào)JAK2、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表達(dá)，促進(jìn)IVF-ET患者的卵巢顆粒細(xì)胞增殖，增加優(yōu)質(zhì)卵數(shù)。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]，補(bǔ)腎化痰中藥(紫石英、杜仲、菟絲子、半夏、橘紅、白術(shù)、香附、神曲、川芎)能夠有效降低行IVF-ET治療的多囊卵巢綜合征患者的卵巢雄激素水平，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能，從而改善卵子生長的微環(huán)境，提高所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)。

2.1.2 糾正卵巢氧化應(yīng)激：正常機(jī)體的狀態(tài)是氧化與抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡，氧化應(yīng)激傾向于氧化狀態(tài)，高濃度的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)可誘發(fā)卵巢氧化應(yīng)激，導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞的氧化損傷。Rahiminejad等[13]研究表明，氧化應(yīng)激是影響IVF-ET妊娠結(jié)局的重要因素之一，抗氧化劑SOD表達(dá)的上升以及氧化應(yīng)激標(biāo)志物脂質(zhì)過氧化物(Lipid peroxide,LPO)表達(dá)的下降均有助于IVF-ET妊娠的成功。梁瑩等[14]的研究證實(shí)，補(bǔ)腎溫陽、健脾化痰的蒼附蓯仙湯(蒼術(shù)、香附、川芎、陳皮、半夏、茯苓、當(dāng)歸、菟絲子、肉蓯蓉)可以下調(diào)多囊卵巢綜合征患者卵巢顆粒細(xì)胞ROS的表達(dá)，糾正卵巢氧化應(yīng)激，提高IVF-ET所獲卵細(xì)胞的質(zhì)量。另有研究發(fā)現(xiàn)[15]，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方(熟地黃、山茱萸、山藥、枸杞子、女貞子、淫羊藿、肉蓯蓉、菟絲子、當(dāng)歸、白芍、香附、紫河車)可以通過調(diào)控氧化應(yīng)激初期的蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)-核因子E2相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo),提高抗氧化酶的活性，以糾正卵巢氧化和抗氧化失衡的狀態(tài)，提高IVF-ET所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)。

2.1.3 預(yù)防和治療OHSS并發(fā)癥：OHSS是IVF-ET中超促排卵技術(shù)所引起的并發(fā)癥，以體液大量外滲所致的一系列改變?yōu)橹?，其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和雌激素等細(xì)胞因子使血管通透性增加所致[16]。中醫(yī)認(rèn)為OHSS屬于“子滿”、“子腫”、“癥瘕”等范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，中醫(yī)藥可以預(yù)防和治療OHSS并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)[6，17]，溫陽健脾中藥(五苓散合五皮飲加味)和益氣血補(bǔ)肝腎中藥(炙甘草、黨參、當(dāng)歸、熟地黃、山萸肉、菟絲子等)均能明顯降低血清VEGF水平，預(yù)防中重度OHSS的發(fā)生，提高IVF-ET的獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率。鄭倩華等[18]根據(jù)OHSS的分期進(jìn)行辨證施治：輕度OHSS以補(bǔ)消為主，兼活血行氣，方用白術(shù)散合壽胎丸；中度OHSS重以行氣活血，加用川芎、當(dāng)歸、赤芍、丹參、紅花等；重度OHSS重以活血化瘀利水，加用澤蘭、莪術(shù)、益母草等；危急重癥患者加用參附湯合生脈散以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫。

2.2 胚胎移植期—提高子宮內(nèi)膜容受性 子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，是胚胎著床成功的關(guān)鍵。在子宮內(nèi)膜著床窗(子宮內(nèi)膜允許囊胚定位、黏附、侵入的時(shí)間窗)運(yùn)用中醫(yī)藥可以調(diào)整患者子宮內(nèi)膜狀態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高IVF-ET的種植率。研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，中醫(yī)藥能夠上調(diào)子宮內(nèi)膜整合素αvβ3(Integrin αvβ3)、同源框(Homeobox，HOX)A10蛋白、解偶聯(lián)蛋白2(Uncoupling protein 2,UCP2)的表達(dá)，從而提高子宮內(nèi)膜容受性。高星等[21-22]將已經(jīng)建立控制性超促排卵模型的雌鼠隨機(jī)分為模型組20只(蒸餾水灌胃)和疏肝組20只(給予逍遙丸混懸液灌胃)，結(jié)果顯示疏肝組比模型組的大鼠的妊娠數(shù)和胚胎著床數(shù)明顯增加，研究表明疏肝法中藥可以通過增加子宮內(nèi)膜胞飲突的數(shù)量、提高子宮內(nèi)膜VEGF的表達(dá)、增加子宮內(nèi)膜厚度和螺旋動(dòng)脈數(shù)量，以提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高IVF-ET的種植率。

2.3 移植后黃體支持期—助孕安胎 IVF-ET術(shù)后的黃體支持是常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上加服中藥，能夠有效助孕安胎，從而提高IVF-ET的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。盧越等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IVF-ET術(shù)后加服固腎安胎丸的觀察組比單純使用黃體酮的對(duì)照組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均明顯增高，可能是通過提高下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的反應(yīng)性，調(diào)節(jié)性激素水平，而達(dá)到安胎保胎、固胎養(yǎng)胎之效。尤昭玲教授采用“安胎前移法”，創(chuàng)制了健脾益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎調(diào)固沖任的著床方(黨參、黃芪、炒白術(shù)、木香、續(xù)斷、炙遠(yuǎn)志、桑寄生、鹽補(bǔ)骨脂、炒酸棗仁、山藥、白芍、炙甘草)，能夠有效提高子宮內(nèi)膜容受性，提高IVF-ET的臨床妊娠率和活產(chǎn)率[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)[25]，益氣清熱安胎法的中藥(黃芪、炒白術(shù)、白芍、黃芩、苧麻根、桑寄生等)通過抗炎抗凝、抑制宮縮、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，從而有效治療IVF-ET術(shù)后氣虛血熱型的先兆流產(chǎn)，達(dá)到助孕安胎的目的。

3 中醫(yī)特色療法

在IVF-ET的治療過程中，采用中醫(yī)特色療法可從各方面提高IVF-ET的成功率。

3.1 分期論治 多位中醫(yī)名家分別總結(jié)出分期論治的有效方法，應(yīng)用于IVF-ET的治療過程，提高了IVF-ET的成功率。蔡小蓀教授創(chuàng)立“三步助孕法”輔助IVF-ET的治療[26],即促排卵前育腎調(diào)經(jīng)、移植前后健腎助孕、妊娠后健腎安胎。其中促排卵前育腎調(diào)經(jīng)分為三期：經(jīng)后期、經(jīng)間期和經(jīng)前期、月經(jīng)期，根據(jù)各個(gè)時(shí)期的特點(diǎn)，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加以辨證，分別施以育腎通絡(luò)方以補(bǔ)血海之空虛并順重陰轉(zhuǎn)陽之勢(shì)、育腎培元方以使胞宮氣血充盛并順陰長陽盛之勢(shì)、四物調(diào)沖湯以行氣養(yǎng)血并順重陽必陰之勢(shì)。移植前后施以健腎助孕方，主用續(xù)斷片、杜仲以健腎，重用白芍以抵抗母體排斥胎兒。妊娠后施以健腎安胎方，重用杜仲、續(xù)斷片以系胎。上述方劑可以促排卵、健黃體、增加子宮內(nèi)膜厚度、提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高IVF-ET的成功率。金哲教授將IVF-ET分為四期進(jìn)行輔助治療[27]：進(jìn)入IVF-ET周期前宜養(yǎng)促結(jié)合，藥用女貞子、菟絲子、阿膠珠等以養(yǎng)卵泡、養(yǎng)內(nèi)膜、養(yǎng)氣血，用川續(xù)斷、肉桂、赤芍等以調(diào)理氣血，促進(jìn)卵子排出；降調(diào)節(jié)期宜靜而勿動(dòng)，藥用枸杞子、熟地黃、地骨皮等以蓄養(yǎng)陰精，兼清虛熱；超促排卵期宜平衡陰陽，藥用桑椹、黃精、肉桂等以補(bǔ)腎填精，兼以溫陽；移植后的黃體期宜補(bǔ)腎健脾、固沖安胎，藥用巴戟天、覆盆子、苧麻根等；妊娠期宜安養(yǎng)胎元、固系胞胎，方用壽胎丸。上述用藥通過提高子宮內(nèi)膜容受性、改善卵巢儲(chǔ)備功能、調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌、抑制子宮收縮等以提高IVF-ET的成功率。

3.2 針?biāo)幉⒂?研究發(fā)現(xiàn)[28]，分期針灸療法(根據(jù)月經(jīng)期、濾泡期、排卵期、黃體期的不同時(shí)期分別選用不同穴位進(jìn)行治療)能夠有效提高患者的子宮內(nèi)膜厚度，有利于胚胎種植，從而提高IVF-ET的成功率。彭冬華等[29]將IVF-ET患者分為針?biāo)幗M(中藥加針灸治療)和單純中藥組(單純中藥方劑治療)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M的獲優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植成功率、治療總有效率均明顯高于單純中藥組，表明針?biāo)幉⒂酶茱@著提高IVF-ET的成功率。

3.3 藥食合用 藥食同源，中藥治療配以健康正確的飲食，將會(huì)增加IVF-ET的療效。尤昭玲教授將食療應(yīng)用于IVF-ET的各個(gè)分期[30]：治療前期重在補(bǔ)脾胃，兼補(bǔ)腎，可服食山藥、大豆、香菇等，也可加用黨參、黃芪、石斛等煲湯；降調(diào)期重在滋腎調(diào)肝，調(diào)和陰陽，長養(yǎng)卵泡，可服食尤氏助卵煲(鐵皮石斛、黃精、鐵棍山藥、香菇、筒子骨、香蔥、食鹽適量)；取卵期重在溫腎助陽通絡(luò)，可服食尤氏護(hù)卵盅(黃精、瘦肉、荸薺、胡椒、香蔥、食鹽適量)；移植后期重在促內(nèi)膜生長，固護(hù)胎元，可服食山藥、蓮肉、苧麻根等；確診妊娠后重以固腎安胎，輔以健脾，可服食黃芪燉鱸魚湯、麻根煲母雞湯、首烏黃芪烏雞湯等。通過上述食療方案可以有效促進(jìn)卵泡成熟、提高子宮內(nèi)膜容受性，并能固護(hù)胎元，從而提高IVF-ET的成功率。

3.4 其他療法 研究發(fā)現(xiàn)[31-32]，推拿手法可以改善生殖器官的功能并能調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌，對(duì)行IVF-ET的DOR患者進(jìn)行盆底肌按摩，可以增加卵巢血供，改善卵巢儲(chǔ)備功能和內(nèi)分泌功能，提高IVF-ET的成功率。另有研究表明[33]，耳穴貼壓通過降低行IVF-ET患者的皮質(zhì)醇濃度，改善應(yīng)激反應(yīng)，緩解其焦慮和抑郁狀態(tài)，從而有助于提高IVF-ET的成功率。

4 結(jié) 語

綜上所述，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，可應(yīng)用于IVF-ET的不同階段，有助于成功受孕。中醫(yī)藥在IVF-ET的超促排卵期，可以改善卵巢功能、糾正卵巢氧化應(yīng)激、預(yù)防和治療OHSS并發(fā)癥；在胚胎移植期，可以提高子宮內(nèi)膜容受性；在移植后黃體支持期，可以助孕安胎。因此，結(jié)合中醫(yī)藥治療可以有效提高IVF-ET的所獲優(yōu)質(zhì)卵數(shù)、種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率。此外，中醫(yī)藥特有的分期論治、針?biāo)幉⒂?、藥食合用以及推拿手法、耳穴貼壓的運(yùn)用均能夠有效改善患者的整體狀態(tài)，有利于取卵受孕，提高IVF-ET的成功率。但是中醫(yī)藥輔助IVF-ET治療不孕癥的機(jī)理尚未完全闡明，通過今后的研究，將會(huì)更加明確中醫(yī)藥協(xié)同IVF-ET的作用機(jī)制，使中醫(yī)藥更加規(guī)范地應(yīng)用于IVF-ET的治療過程，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在IVF-ET中的協(xié)同助孕作用。