陸瑋瑋，盛紅專

(1南通大學(xué)研究生院，江蘇南通226001;2南通大學(xué)附屬醫(yī)院)

肥厚型心肌病(HCM)是最常見的遺傳性心血管疾病，是青少年、年輕競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心源性猝死(SCD)的首要原因[1]。HCM的發(fā)病率為1/500[2]，發(fā)病趨勢(shì)呈逐年上升，目前國(guó)內(nèi)有100萬～200萬的HCM患者。隨著對(duì)HCM認(rèn)識(shí)的逐步加深，HCM被認(rèn)為是可以檢測(cè)、干預(yù)和治療且大多數(shù)患者預(yù)后較好的疾病。近年來，HCM的診治引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，本文圍繞當(dāng)前HCM相關(guān)領(lǐng)域研究較多的遺傳分析、臨床前診斷、基因檢測(cè)、治療、心源性猝死(SCD)預(yù)防方面，對(duì)HCM的研究熱點(diǎn)、所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行綜述，為未來對(duì)HCM的進(jìn)一步探索提供研究方向。

1 對(duì)HCM遺傳分析的研究

1.1 研究熱點(diǎn)

1.1.1 遺傳異質(zhì)性與HCM的良惡性基因 自1989年Jaxcho等[3]對(duì)家族性肥厚型心肌病(FHC)中致病性突變?chǔ)录∏虻鞍字劓?MYH7)的首次報(bào)道，至今至少有27個(gè)編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白粗細(xì)肌絲、z盤結(jié)構(gòu)蛋白、鈣調(diào)控蛋白的基因被確認(rèn)為是HCM的致病或相關(guān)基因[4]?；蛐?表型聯(lián)系的初步研究表明，確實(shí)存在一些關(guān)鍵的基因型-表型聯(lián)系，可能有助于提示該病的危險(xiǎn)程度并為預(yù)后評(píng)估提供線索。在導(dǎo)致FHC的致病基因中，MYH7和肌球蛋白結(jié)合蛋白C(MYBPC3)占據(jù)了大約80%以上[5]，據(jù)研究報(bào)道，MYH7突變攜帶者多為青壯年時(shí)發(fā)病，左心室肥厚程度重，房顫、心力衰竭及SCD發(fā)生率高，有HCM的“惡性基因”之稱。而MYBPC3突變以老年人發(fā)病為主，肥厚程度輕，預(yù)后良好，被稱為HCM的“良性基因”[6]。值得注意的是，HCM的良惡性基因未界定明確，對(duì)單個(gè)患者而言無顯著意義。因修飾因素(遺傳背景差異+環(huán)境因素+表觀遺傳修飾)也同時(shí)參與了致病基因的表達(dá)，即便是單基因所致的顯性遺傳，也不能完全利用單個(gè)突變來預(yù)測(cè)疾病的臨床特征及預(yù)后。

1.1.2 遺傳異質(zhì)性與修飾因素 修飾因素不足以導(dǎo)致HCM，也不是導(dǎo)致HCM的必備條件，但可影響HCM表型的嚴(yán)重程度，如心肌肥厚及纖維化程度。修飾基因通常指患者的遺傳背景，由DNA的多態(tài)性影響疾病表型表達(dá)。目前，對(duì)于HCM修飾基因的研究還僅局限于簡(jiǎn)單的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和HCM發(fā)病關(guān)系間的探索。復(fù)雜的基因型之間、基因型與環(huán)境之間的相互作用對(duì)HCM表型表達(dá)的影響仍不清楚。確定修飾基因是復(fù)雜遺傳學(xué)研究的關(guān)鍵。目前研究發(fā)現(xiàn)，參與HCM表型表達(dá)的修飾基因有內(nèi)皮素-1、TNF-α、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素原等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人基因組包含30 000～50 000個(gè)基因及超過1 600 000個(gè)SNPs[4]，每個(gè)基因有多個(gè)SNPs調(diào)控或影響該基因功能。如ACE-1至少有13個(gè)SNPs[5]。人基因組SNPs的龐大數(shù)量決定了HCM相關(guān)基因多態(tài)性的研究還有很長(zhǎng)的路要走，更多的修飾因素及調(diào)控機(jī)制需要被發(fā)現(xiàn)。此外，基因多態(tài)性的種族差異也提醒我們，開展中國(guó)人群修飾因素與HCM相關(guān)性的研究有重要意義。

1.1.3 遺傳異質(zhì)性與多突變或復(fù)合突變 研究表明，約7%的HCM患者存在多個(gè)致病基因突變或復(fù)合突變[7, 8]，通過基因型與SCD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，突變基因存在量效關(guān)系，即多基因或復(fù)合突變的患者較單突變患者發(fā)病年齡早、SCD風(fēng)險(xiǎn)大、臨床癥狀重、預(yù)后更差。目前，多突變或復(fù)合突變是建議植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的潛在SCD危險(xiǎn)因素之一。

1.2 面臨的挑戰(zhàn) HCM是一種主要由編碼心肌肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的單基因遺傳病，以常染色體顯性遺傳為主(約占疾病的2/3)，遺傳異質(zhì)性突出[9, 10]。已被鑒定的肌絲蛋白突變約有1 400多種[4]，但絕大多數(shù)為私家突變(獨(dú)特的遺傳缺陷在特定的家庭)。研究突變基因型與臨床表型的關(guān)系對(duì)揭示HCM遺傳特點(diǎn)、闡述臨床特征、判斷預(yù)后具有重要意義。如何建立基因型-表型聯(lián)系是目前面臨的主要挑戰(zhàn)

1.3 機(jī)遇 我們希望通過多中心合作，讓更多的HCM患者參與遺傳學(xué)檢測(cè)，通過對(duì)不同患者表型特點(diǎn)的深入分析建立好基因型-表型聯(lián)系，為HCM的診治提供一個(gè)更加準(zhǔn)確、全面的參考依據(jù)。并且，我們要重視那些尚無臨床癥狀但基因型陽性的HCM患者，制定長(zhǎng)期的定時(shí)隨訪計(jì)劃，以確定那些包括生活方式在內(nèi)的后天獲得性特征對(duì)表型表達(dá)的影響[11]。

2 肥厚型心肌病臨床前診斷(pre-HCM)的研究

2.1 研究熱點(diǎn)

2.1.1 pre-HCM 大部分的HCM患者通過心臟彩超、心臟磁共振等檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)室間隔或左室舒張末期壁厚≥15 mm，或有陽性家族史的輕度肥大(13～14 mm)，在排除導(dǎo)致心肌肥厚的其他疾病后，確定HCM的診斷并不難，而目前真正有難度的是HCM的臨床前診斷

HCM的臨床前診斷是指在左心室肥厚發(fā)生前，通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HCM任意致病性突變，即基因型陽性/表型陰性的個(gè)體。先前的研究證實(shí)，心肌肥厚存在明顯的年齡依賴性表達(dá)，個(gè)體表型陽性轉(zhuǎn)化的可能會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而遞減，但對(duì)30歲以下的pre-HCM患者來說，陽性轉(zhuǎn)化的概率大[12]。對(duì)那些以猝死為首發(fā)表現(xiàn)或不明原因暈厥的患者來說，早期識(shí)別可能是救命的。

2.1.2 HCM的早期征象 基因檢測(cè)的發(fā)展使HCM的臨床前診斷成為可能，但考慮到仍有25%～30%的HCM是不明原因的肥厚，以及肌節(jié)突變的廣泛性及認(rèn)識(shí)的不完全，使得HCM的早期征象，如通過組織多普勒成像和散斑跟蹤分析進(jìn)行評(píng)估的舒張和收縮功能損害，CMR顯示的心肌隱窩和二尖瓣小葉伸長(zhǎng)，心電圖異常q波和復(fù)極異常提示的心肌紊亂，釓延遲強(qiáng)化成像(LGE)提示的心肌纖維化等。雖不足以作為基因型陽性/表型陰性個(gè)體與健康對(duì)照組準(zhǔn)確的篩選和區(qū)分指標(biāo)，但對(duì)pre-HCM的識(shí)別有重要提示作用[13]。

2.2 面臨的挑戰(zhàn) HCM的主要病理表現(xiàn)是左心室心肌的非對(duì)稱性肥厚、心肌細(xì)胞纖維化并排列紊亂。心肌顯著肥厚的病例較易診斷，但對(duì)那些無心肌肥厚或肥厚不明顯、仍發(fā)生SCD患者(如TNNT2基因突變常導(dǎo)致心肌肥厚輕，但猝死率高)的診斷較難。如何做好臨床前診斷，尋找到pre-HCM向HCM轉(zhuǎn)化的調(diào)控因素，是否可以通過干預(yù)減緩或阻止表型的陽性轉(zhuǎn)化，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。

2.3 機(jī)遇 HCM的臨床前診斷具有多方面的醫(yī)學(xué)和社會(huì)意義[14]。通過對(duì)無癥狀致病基因攜帶者的大規(guī)模隨訪隊(duì)列研究，可進(jìn)一步探索陽性轉(zhuǎn)化的調(diào)控因素及HCM的早期征象，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療。

3 HCM基因檢測(cè)的研究

3.1 研究熱點(diǎn)

3.1.1 基因檢測(cè)的應(yīng)用 高效、快速、費(fèi)用低的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)在臨床HCM診斷方面已廣泛推廣與應(yīng)用，基因檢測(cè)發(fā)揮著越來越關(guān)鍵的作用：①基因檢測(cè)是HCM診斷及鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。通過二代測(cè)序，可以識(shí)別罕見的肌節(jié)突變或非肌小節(jié)蛋白的突變、基因結(jié)構(gòu)變異、表觀遺傳變異以及擬表型疾病的鑒別診斷[15]。②基因檢測(cè)是診斷家族性突變和啟動(dòng)級(jí)聯(lián)檢測(cè)(檢測(cè)家族成員中是否存在該變異)的強(qiáng)有力手段。③基因檢測(cè)對(duì)HCM的臨床前診斷及早期管理至關(guān)重要。④基因檢測(cè)在評(píng)價(jià)HCM預(yù)后及優(yōu)生優(yōu)育方面有很大幫助[9]。

3.1.2 基因檢測(cè)的幾個(gè)注意點(diǎn) 2017年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》建議：所有臨床診斷為HCM的患者及其直系親屬均應(yīng)行基因檢測(cè)。但有幾個(gè)問題值得我們注意：①若先證者尚未檢測(cè)出明確的HCM致病性突變，對(duì)其親屬行基因檢測(cè)的意義不大。但陰性結(jié)果也不能完全除外遺傳可能。②子代新生的原始突變也應(yīng)該被考慮到。③HCM的年齡依賴性外顯率使行基因檢測(cè)的時(shí)間成為考慮因素[6]。對(duì)未成年人行基因檢測(cè)前，需權(quán)衡利弊，需要考慮的因素包括：未成年人的自主選擇權(quán)、遺傳歧視等所產(chǎn)生的心理問題、檢測(cè)結(jié)果陽性后現(xiàn)有醫(yī)療水平所能采取的措施等。

3.2 面臨的挑戰(zhàn) 家族性遺傳為HCM的主要傳遞方式(70%)[16]，基因突變是絕大部分HCM發(fā)病的根本原因，HCM的診療工作離不開分子遺傳學(xué)檢測(cè)。隨著NGS對(duì)多突變檢出率的提高，基因檢測(cè)能否明確HCM的基因劑量效應(yīng)？能否解釋外顯延遲或年齡依賴外顯性存在的原因？能否用以評(píng)估SCD風(fēng)險(xiǎn)？對(duì)NGS存在的操作結(jié)果復(fù)雜、假陽性率高等缺點(diǎn)，檢測(cè)方法能否做進(jìn)一步優(yōu)化？對(duì)于基因檢測(cè)我們?nèi)悦媾R諸多挑戰(zhàn)。

3.3 機(jī)遇 ①進(jìn)一步探索HCM致病基因的未知區(qū)域及其他突變基因，尤其是表型陽性的非突變攜帶者及散發(fā)病例，逐步找出HCM全部的致病及修飾因素[17]，為闡明其發(fā)病機(jī)制及診療建立更加全面系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)依據(jù)。②臨床醫(yī)生必須全面了解實(shí)驗(yàn)室政策，制定數(shù)據(jù)庫(kù)信息同步化管理策略。使得一些重新分類出現(xiàn)后，能重新聯(lián)系患者做好對(duì)先前建議的修正[18]。比如當(dāng)不確定的突變升級(jí)為可能致病或致病性突變時(shí)。③不僅要對(duì)檢測(cè)技術(shù)行進(jìn)一步優(yōu)化，還要對(duì)家系篩查結(jié)果給予多學(xué)科(如心臟病學(xué)、基因遺傳學(xué)及基因咨詢學(xué)等)的解釋與建議。④進(jìn)行多學(xué)科合作以獲得最佳診療效益。

4 肥厚型心肌病治療的研究

4.2 面臨的挑戰(zhàn) 就目前治療水平而言，臨床上對(duì)HCM的藥物治療多屬經(jīng)驗(yàn)性，其他治療方法包括用于解除左心室流出道梗阻的外科(外科室間隔心肌切除術(shù))或介入治療(經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù))，預(yù)防猝死的心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入術(shù)(ICD)，心力衰竭晚期的心臟移植，但均只能從癥狀上改善和控制疾病以及預(yù)防不良事件的發(fā)生。對(duì)于如何從病因著手，以改善長(zhǎng)期預(yù)后為目標(biāo)，從根本上逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是我們目前面臨的主要挑戰(zhàn)。

4.3 機(jī)遇 未來研究方向應(yīng)繼續(xù)集中在克隆新的致病基因-動(dòng)物模型-信號(hào)通路上，通過觀察疾病的發(fā)生發(fā)展，加深對(duì)HCM發(fā)病機(jī)制的理解，測(cè)試新型藥物等方面。HCM動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)療法需行大規(guī)模的臨床前研究，驗(yàn)證這些藥物的長(zhǎng)期治療對(duì)人體是否真實(shí)有效

5 預(yù)防HCM發(fā)生SCD的研究

5.1 研究熱點(diǎn) HCM患者發(fā)生SCD的一級(jí)預(yù)測(cè)模型是上世紀(jì)末前開始研究的。最初的模型由2003年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)提出[19]，5個(gè)主要的臨床危險(xiǎn)因素包括SCD家族史、動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)的非持續(xù)性室性心動(dòng)過速、直立運(yùn)動(dòng)測(cè)試過程中的血壓異常反應(yīng)、不明原因的暈厥和最大左心室壁厚度≥30 mm，有其中的任意2個(gè)可考慮植入ICD。2011年ACC/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)對(duì)模型進(jìn)行改良，將SCD家族史、嚴(yán)重左心室肥厚和不明原因暈厥的決策地位提高，存在三者中任一種即可考慮ICD植入，剩余的2個(gè)危險(xiǎn)因素需合并有其他參考因素存在，再作重新評(píng)估[20]。即使是改良后的模型也被證明存在有對(duì)SCD風(fēng)險(xiǎn)的高估、主觀性大、不夠個(gè)體化實(shí)時(shí)化等缺點(diǎn)，隨后評(píng)估模型又經(jīng)歷了一系列的改革。

2014年ESC推出了一種可以評(píng)估出HCM患者(年齡≥16歲)未來5年SCD事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型——“HCM Risk-SCD”[2, 10]。該模型的計(jì)算公式基于舊的臨床危險(xiǎn)因素(排除異常血壓反應(yīng))并整合三個(gè)參數(shù)(年齡、左心房直徑和LVOT梯度)，以連續(xù)變量表示評(píng)估結(jié)果，猝死風(fēng)險(xiǎn)6%以上建議植入ICD，4%以下不作考慮，其間根據(jù)具體情況而定[10]。研究表明，該模型較舊模型比較更具優(yōu)越性，似乎是目前最可靠的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。盡管如此，考慮到該算法所選取的病例大部分來自歐洲，對(duì)中國(guó)患者的適用性尚缺少足夠的循證依據(jù)。其次，目前的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)均側(cè)重于HCM成人患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，極少?gòu)?qiáng)調(diào)與青少年及青春期前兒童之間的差異。那么青少年和青春期前兒童是否需另外考慮？評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)又該如何？此外，依據(jù)現(xiàn)有的預(yù)計(jì)猝死風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算公式仍有部分中低?；颊甙l(fā)生SCD，這該如解決？心臟磁共振成像對(duì)比劑延遲增強(qiáng)陽性能夠判定心肌纖維化及瘢痕，被報(bào)道為SCD的預(yù)測(cè)指標(biāo)。其他與HCM不良事件相關(guān)的指標(biāo)如性別、左室流出道梗阻、大內(nèi)皮素水平、心電圖碎裂QRS波等是否也與SCD相關(guān)仍需證明。

5.2 面臨的挑戰(zhàn) 絕大多數(shù)無癥狀的HCM患者，病程良性，壽命與正常人相仿。HCM的不良轉(zhuǎn)歸主要是SCD(51%)、心力衰竭(36%)及房顫所致的腦卒中(13%)。SCD是HCM最嚴(yán)重、最難預(yù)料的并發(fā)癥，也是HCM的主要死因。每年約有1%的HCM患者發(fā)生SCD，70%的患者以SCD為首發(fā)表現(xiàn)[1]。及早植入ICD是目前預(yù)防猝死的惟一有效辦法[10]。而預(yù)防的第一步在于對(duì)高?；颊叩脑缙谧R(shí)別，這對(duì)后期潛在治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。對(duì)發(fā)生過心臟驟?；虺掷m(xù)性室性心動(dòng)過速，經(jīng)過心肺復(fù)蘇后存活的患者，ICD作為二級(jí)預(yù)防的觀點(diǎn)是明確的，目前最為復(fù)雜和最具挑戰(zhàn)性的工作是對(duì)HCM患者行恰當(dāng)?shù)囊患?jí)預(yù)防。

5.3 機(jī)遇 更多無創(chuàng)影像技術(shù)(如心臟磁共振、核素心肌顯像、基因檢測(cè))的開展，以及血清生化指標(biāo)(如肌鈣蛋白、利鈉肽、白介素-6、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、TNF-α)的加入，可以為HCM的臨床決策提供更加強(qiáng)有力的證據(jù)支持，從而降低SCD事件及ICD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。

綜上所述，通過分析HCM診治過程中的研究熱點(diǎn)、面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，期望可通過多中心合作，建立國(guó)際化數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)而探索HCM發(fā)病核心機(jī)制和關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)及研制臨床適用性強(qiáng)的新型靶向治療藥物。