牟婉瀅，劉進(jìn)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610041)

圍手術(shù)期紅細(xì)胞輸注(以下簡(jiǎn)稱(chēng)輸血)是治療因手術(shù)失血、營(yíng)養(yǎng)不良等導(dǎo)致的圍手術(shù)期貧血的有效方法。近年來(lái)，出于節(jié)約血液資源的目的，限制性輸血策略被廣泛采用，其安全性也被大量臨床研究證實(shí)。限制性輸血策略是指當(dāng)血紅蛋白(Hb)>10 g/dL時(shí)，不需要進(jìn)行輸血；若Hb < 7g/dL，需進(jìn)行輸血；Hb 7～10 g/dL時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者病情決定是否需要進(jìn)行輸血。限制性輸血策略中以7 g/dL為低輸血閾值，該閾值的安全性在大部分人群中已經(jīng)被證實(shí)。但是對(duì)于心臟手術(shù)、合并心血管疾病、重癥疾病等氧供需失衡的圍手術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)患者，其低輸血閾值的研究仍存在爭(zhēng)議。通常認(rèn)為此類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要更高的輸血閾值，而<7 g/dL的輸血閾值安全性在此類(lèi)患者的研究較少。本文對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者低閾值輸血策略的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 圍手術(shù)期輸血患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意義及高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.1 對(duì)圍手術(shù)期輸血患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意義 輸血的目的是為了維持機(jī)體的氧耗和氧供的平衡。輸血高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)是在失血狀況下較難以代償、易發(fā)生氧供需失衡的人群，如具有心臟疾病患者、呼吸功能不全、耗氧顯著增加等重癥患者。由于對(duì)失血的耐受性降低，使得低輸血閾值輸血策略在高風(fēng)險(xiǎn)患者中的優(yōu)勢(shì)降低。研究表明，輸血風(fēng)險(xiǎn)大小決定了患者是否可從輸血中獲益，也表明了在輸血前對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性。

研究表明，患者風(fēng)險(xiǎn)的大小影響輸血的決策或者預(yù)后，風(fēng)險(xiǎn)越高的患者輸血的可能性越大[1]。在重癥患者的輸血研究中，限制性輸血組和開(kāi)放性輸血組在30 d病死率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是對(duì)于被評(píng)估為非高風(fēng)險(xiǎn)的患者，限制性輸血策略下患者的預(yù)后更優(yōu)[2]。由此可見(jiàn)輸血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的必要性，可能對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者低輸血閾值并不優(yōu)于高輸血閾值，在這類(lèi)患者中不應(yīng)該盲目地降低輸血閾值。

1.2 輸血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 目前尚缺乏統(tǒng)一的輸血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。Carson等[3]在髖關(guān)節(jié)手術(shù)圍手術(shù)期的輸血治療中，將有心血管病史或危險(xiǎn)因素的患者定義為輸血高風(fēng)險(xiǎn)。Mazer等[4]在關(guān)于心臟手術(shù)患者輸血策略的研究中，將歐洲心臟手術(shù)評(píng)估系統(tǒng)Ⅰ (EuroSCORE Ⅰ)評(píng)分≥6分作為高風(fēng)險(xiǎn)。EuroSCORE Ⅰ評(píng)分是一項(xiàng)用于預(yù)測(cè)心臟手術(shù)患者手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，其中包含17個(gè)術(shù)前因素，其中9個(gè)為患者相關(guān)因素、4個(gè)為心臟相關(guān)因素、4個(gè)為手術(shù)相關(guān)因素。在這些評(píng)估因素中，年齡、性別、急診手術(shù)等因素都增加了心臟手術(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是對(duì)于輸血而言，這些因素與輸血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性并未得到直接證實(shí)，因此用EuroSCORE Ⅰ評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)輸血患者的風(fēng)險(xiǎn)具有一定的局限性。

Hebert等[2]在重癥患者的輸血治療研究中納入了急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)，認(rèn)為該評(píng)分≥20的患者為高風(fēng)險(xiǎn)患者。該評(píng)分由12個(gè)生理變量和2個(gè)疾病相關(guān)變量組成，分為急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康評(píng)分三個(gè)部分。與EuroSCORE Ⅰ評(píng)分類(lèi)似，由于該評(píng)分并非為輸血本身設(shè)計(jì)，故其中某些評(píng)分項(xiàng)和輸血關(guān)聯(lián)性不大。

目前為止，華西劉氏評(píng)分即手圍術(shù)期輸血指征評(píng)分(POTTS)是惟一從輸血目的即維持氧供需平衡角度出發(fā)的輸血評(píng)分[5]。該評(píng)分根據(jù)患者圍手術(shù)期使用腎上腺素用量、維持SpO2≥95%所需吸入氧濃度、體溫及既往心絞痛病史4個(gè)評(píng)分項(xiàng)得到POTTS評(píng)分，以確定患者輸血風(fēng)險(xiǎn)的大小從而確定患者的輸血閾值。

上述研究使用了心臟疾病史、EuroSCORE Ⅰ、APACHE Ⅱ等評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的方法，雖然在一定程度上這些評(píng)分為輸血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了參考意見(jiàn)，但這些評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分并非為輸血本身而設(shè)計(jì)。POTTS評(píng)估方法基于輸血目的而建立，為輸血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了參考，但尚需要更多證據(jù)支持。因此，對(duì)于輸血患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，需要一個(gè)更加準(zhǔn)確的評(píng)估方案。根據(jù)上述研究所規(guī)定的患者類(lèi)型，我們建議將高風(fēng)險(xiǎn)患者定義在失血狀況下較難以代償、易發(fā)生氧供需失衡的患者。

2 高風(fēng)險(xiǎn)患者已成為圍手術(shù)期低閾值輸血策略研究的熱點(diǎn)

雖然圍手術(shù)期限制性輸血策略已被廣泛應(yīng)用，但對(duì)于重癥患者、心臟手術(shù)或者合并心血管疾病等高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，其應(yīng)用尚未有明確定論。在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ClinicalTrials.gov)中檢索“成人輸血”的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可得到28項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中12項(xiàng)為針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括7項(xiàng)心血管疾病患者、5項(xiàng)重癥患者。在已發(fā)表的關(guān)于輸血閾值的30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)中，17項(xiàng)為針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，其中心血管疾病患者11項(xiàng)、重癥患者6項(xiàng)。由此可見(jiàn)對(duì)于輸血方案的探索，目前大部分的研究集中于高風(fēng)險(xiǎn)患者，已成為圍手術(shù)期低閾值輸血策略研究的熱點(diǎn)。

3 圍手術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)患者低閾值輸血的應(yīng)用效果

3.1 心臟手術(shù)或心臟疾病患者低閾值輸血應(yīng)用效果 由于心臟疾病和心臟手術(shù)的特殊性，在輸血閾值研究中該類(lèi)患者倍受關(guān)注。研究表明，在心臟手術(shù)或者心臟疾病患者的臨床試驗(yàn)中，低閾值輸血策略的閾值是Hb 7～8 g/dL或紅細(xì)胞比容(Hct)28%～32%。但也有部分研究對(duì)此類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)患者采用高閾值輸血策略，在Hb 8.5～12 g/dL或Hct 28%～32%時(shí)即進(jìn)行輸血[1,3,4,6～16]。由于心臟手術(shù)和心臟疾病的特殊性，該類(lèi)患者是否適合低輸血閾值的輸血策略還需要進(jìn)一步探究。

3.1.1 TRICS試驗(yàn)[4]該試驗(yàn)納入了4 860例行心臟手術(shù)的患者，且被預(yù)測(cè)為中等至高等預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)(EuroSCORE Ⅰ評(píng)分為6分或更高)。在限制性輸血策略下，圍手術(shù)期Hb水平下降到7.5 g/dL時(shí)啟動(dòng)輸血。在高閾值輸血策略下，ICU病房患者保持Hb>9.5 g/dL，普通病房患者保持Hb>8.5 g/dL。在死亡、心肌梗死、中風(fēng)、術(shù)后6個(gè)月新發(fā)腎衰竭的事件發(fā)生率上，限制性輸血不劣于開(kāi)放性輸血組。該試驗(yàn)結(jié)果支持7.5 g/dL輸血閾值可應(yīng)用于圍手術(shù)期中低死亡風(fēng)險(xiǎn)的心臟手術(shù)患者。

3.1.2 TRACS試驗(yàn)[1]該試驗(yàn)納入了502例心臟手術(shù)后輸血的患者，但并未包括術(shù)前和手術(shù)過(guò)程中的輸血。該試驗(yàn)定義的高輸血閾值指征是Hct<30%，低輸血閾值指征是Hct<24%,結(jié)果表明兩種輸血閾值間患者死亡率并無(wú)明顯差異。但在該試驗(yàn)中，患者的Hb平均為9.1 g/dL，高于大部分試驗(yàn)中輸血的高閾值，但試驗(yàn)結(jié)果也在一定程度上表明心臟手術(shù)患者高輸血閾值并不優(yōu)于低輸血閾值。

3.1.3 FOCUS試驗(yàn)[3,12]該試驗(yàn)的受試對(duì)象為非心臟手術(shù)的心臟疾病患者，比較了高低閾值輸血策略(Hb<7 g/dL和Hb<10 g/dL)對(duì)術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后3年生存率的影響。結(jié)果表明，無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期生存率，兩種輸血方案都無(wú)明顯差異。這一結(jié)果表明對(duì)于非心臟手術(shù)的心臟疾病患者，以7 g/dL為目標(biāo)輸血是安全的。

3.1.4 TITRe2試驗(yàn)[16]2 003例行心臟手術(shù)的患者被納入了該試驗(yàn)中，低輸血閾值的輸血策略輸血指征被定義為Hb<7.5 g/dL，高輸血閾值的輸血指征被定義為Hb<9 g/dL。研究結(jié)果表明，低輸血閾值組死亡率高于高輸血閾值組，并不支持低輸血閾值在心臟手術(shù)患者中的使用。

3.2 重癥患者低閾值輸血應(yīng)用效果 在大多數(shù)重癥患者低閾值輸血的臨床試驗(yàn)中，限制性輸血的低輸血閾值被定義為7 g/dL，而高閾值則被定義為9～10 g/dL。TRISS試驗(yàn)證實(shí)在感染性休克患者中，高輸血閾值和低輸血閾值對(duì)于患者預(yù)后并無(wú)差別[17,18]。在90 d時(shí)，限制性輸血組43%患者死亡，開(kāi)放性輸血組45%死亡。在1年時(shí)，低閾值輸血策略組53.5%死亡，高閾值輸血組54.6%死亡。而另一項(xiàng)在838例重癥患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，7 g/dL和10 g/dL的輸血閾值同樣有效，30 d死亡率分別是18.7%和23.3%(P=0.11)[19]。而一項(xiàng)在腹部癌癥的危重患者中進(jìn)行的試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，高閾值輸血組(Hb 9.0 g/dL)主要預(yù)后不良結(jié)果(死亡率、心血管并發(fā)癥、急性呼吸窘迫綜合征、需要腎臟替代治療的急性腎損傷、感染性休克或再手術(shù))發(fā)生率為19.6%，而限制組(Hb 7.0 g/dL)則為35.6%(P=0.012)，該結(jié)果并不支持限制性輸血策略在重癥患者中的應(yīng)用[20]。

綜上所述，在關(guān)于輸血閾值的研究中，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群的研究7 g/dL是目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究最多的低輸血閾值，其應(yīng)用的安全性在高風(fēng)險(xiǎn)患者中得到了大部分試驗(yàn)的支持，但并未得到統(tǒng)一定論。目前<7 g/dL的輸血閾值在高風(fēng)險(xiǎn)患者中報(bào)道較少。

4 高風(fēng)險(xiǎn)患者低輸血閾值水平的選擇

4.1 低輸血閾值在不同患者人群中的應(yīng)用 7 g/dL的輸血閾值下并非所有患者都能受益。但是已知在清醒狀態(tài)下，健康人甚至可以耐受5 g/dL的Hb水平[21]。5～7 g/dL水平的輸血閾值或許可以在部分患者中安全地實(shí)施，但是目前對(duì)于此輸血閾值的研究較少。此外，Carson等[22]通過(guò)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hb下降至<5 g/dL時(shí)死亡率才開(kāi)始明顯升高，表明在部分患者中5～7 g/dL輸血閾值具有可行性。隨著POTTS輸血方案的提出，6 g/dL輸血閾值的安全性在部分人群中已經(jīng)得到了證實(shí)。甚至發(fā)現(xiàn)根據(jù)POTTS評(píng)分結(jié)果將輸血閾值降低到6 g/dL后，部分人群的整體預(yù)后仍?xún)?yōu)于較高輸血閾值組。因此在合理的評(píng)估下，可以將部分人群的輸血閾值降到更低。但在關(guān)于POTTS輸血方案試驗(yàn)中，并未涉及心臟手術(shù)患者等傳統(tǒng)上認(rèn)為更難以耐受低閾值的高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此高風(fēng)險(xiǎn)人群是否適合低輸血閾值策略有待進(jìn)一步探索。

4.2 低輸血閾值在圍手術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)人群中的應(yīng)用 目前有證據(jù)支持在其他方式的輔助下，低輸血閾值的輸血策略可在高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)用。在圍手術(shù)期無(wú)器官缺血指征的心臟病患者中，輸注重組因子ⅩⅢ后，6 g/dL的輸血閾值也沒(méi)有導(dǎo)致高死亡率[23]。該試驗(yàn)輸血策略如下：Hb≤6 g/dL時(shí)輸血，6～8 g/dL時(shí)可以考慮輸血，8～10 g/dL時(shí)如果有器官缺血的指征則考慮輸血。在此種輸血策略下，患者死亡率為0.49%。盡管在該研究中死亡率未與其他對(duì)照組比較，但與其他關(guān)于輸血閾值的試驗(yàn)中死亡率比較并不高。另外一項(xiàng)在心臟手術(shù)患者中以腦氧飽和度(INVOS)來(lái)指導(dǎo)輸血的方案中，發(fā)現(xiàn)低輸血閾值未增加患者死亡率，且總體輸血量和平均輸血量都較少[24]。由此推斷在INVOS指導(dǎo)下，輸血閾值可能更低。

5 總結(jié)

通常認(rèn)為心臟手術(shù)患者、合并心臟疾病患者、呼吸功能衰竭、重癥患者等人群需要更高的輸血閾值，長(zhǎng)期以來(lái)針對(duì)輸血閾值的研究對(duì)象主要集中于這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群。在關(guān)于輸血閾值的研究中，以這類(lèi)人群為試驗(yàn)對(duì)象的研究占據(jù)了絕大部分。7 g/dL是大多數(shù)指南推薦的低閾值輸血策略。但是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者該輸血閾值是否太低[25]，而對(duì)于“健康”患者因失血導(dǎo)致的急性貧血是否還可以更低？這些都尚存爭(zhēng)議。少量研究表明在其他方式的參與下，高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用<7 g/dL輸血閾值與高輸血閾值相比并不增加死亡率。

綜上所述，目前對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者低輸血閾值輸血策略研究較少，在合理的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及其他方式的輔助下或許可以進(jìn)一步降低高風(fēng)險(xiǎn)患者的輸血閾值，從而進(jìn)一步節(jié)約血液資源。