胡朗，劉寧

(1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院)

腦小血管病(CSVD)是一類多病因?qū)е碌哪X小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管受累的疾病，主要造成皮質(zhì)下腦實(shí)質(zhì)受損，包括近期皮層下小梗死(RSSI)、腦白質(zhì)高信號(WMH)、血管周圍間隙(PVS)、腦微出血(CMB)。CSVD病理類型主要分為病理性和遺傳性，其中病理性CSVD分為腦淀粉樣血管病(CAA)和非腦淀粉樣血管病。CAA是CSVD的常見形式，其發(fā)病率與年齡相關(guān)，是β淀粉樣蛋白在皮層小動脈、腦膜小動脈血管壁上沉積導(dǎo)致的血管功能障礙及腦實(shí)質(zhì)損傷，被認(rèn)為與血管閉塞及破裂有關(guān)[1]。非腦淀粉樣血管病又稱為動脈硬化性、與年齡相關(guān)或與高血壓、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的CSVD，亦或是其他研究中報(bào)道的退行性微血管病變[2]。遺傳性CSVD則包括伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動脈病、色素失禁癥、視網(wǎng)膜血管病變、膠原蛋白Ⅳ相關(guān)CSVD、Farby病等。越來越多的研究表明CSVD與腦卒中、認(rèn)知功能減退、情感障礙、步態(tài)異常等疾病密切相關(guān)。全球每年新增約1 700萬腦卒中患者，其中20%～25%是由CSVD引起。此外，全球每年新增的3 500萬～4 200萬癡呆患者中，有45%的患者存在無癥狀CSVD[3]。本文就近年來CSVD的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 血-腦脊液屏障功能障礙 CSVD確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有研究表明血-腦脊液屏障功能障礙是其發(fā)病機(jī)制之一[4]。血-腦脊液屏障是一種特殊的物理和功能性屏障，能夠阻止病原體、循環(huán)免疫細(xì)胞進(jìn)入腦組織造成損傷，其由內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接組成。Poggesi等[5]研究表明，采用慢性腦灌注不足建立的CSVD動物模型存在血-腦脊液屏障缺陷，并提示CSVD可能通過內(nèi)皮功能障礙和繼發(fā)的炎癥改變導(dǎo)致血-腦脊液屏障功能受損。亦有假說提出，隨著年齡增長及慢性高血壓的發(fā)病，腦小血管的自我調(diào)節(jié)能力減弱，腦小動脈通過增加血流速度及血流搏動來應(yīng)對血壓的波動及嚴(yán)重的動脈硬化。這些血流動力學(xué)的改變通過增加剪切應(yīng)力改變血-腦脊液屏障通透性，進(jìn)一步導(dǎo)致其功能受損[6]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮細(xì)胞是一種覆蓋在血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞，據(jù)估計(jì)人類內(nèi)皮細(xì)胞總面積約350 m2。內(nèi)皮亦是一種動態(tài)器官，不僅在血液及血管壁之間起到屏障作用，亦在血管功能調(diào)控方面有關(guān)鍵作用。因此，內(nèi)皮功能障礙在許多血管疾病的發(fā)病中起重要作用。腦血流受一氧化碳信號通路調(diào)節(jié)，其被視為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)記之一[7]。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，內(nèi)皮功能障礙與血-腦脊液屏障的完整性及WMH的嚴(yán)重程度有關(guān)，與正常腦白質(zhì)相比，WMH的內(nèi)皮功能和血-腦脊液屏障完整性顯著降低[8]。內(nèi)皮功能障礙亦可導(dǎo)致血-腦脊液屏障通透性增加進(jìn)而加重腦實(shí)質(zhì)損傷[9]。根據(jù)目前的研究，內(nèi)皮功能障礙本身可能是引起CSVD的原因，但也可能是其他條件疊加的第一步。內(nèi)皮功能障礙生物學(xué)標(biāo)志物如下。

1.2.1 炎癥指標(biāo) 有多項(xiàng)研究報(bào)道了炎癥標(biāo)志物與CSVD的關(guān)系，其中研究最為廣泛的指標(biāo)之一為C反應(yīng)蛋白(CRP)。CRP與CSVD的關(guān)系尚存在爭議，有研究認(rèn)為CRP與WMH有關(guān)[10]，亦有研究持反對觀點(diǎn)[11]。內(nèi)皮標(biāo)志物如細(xì)胞黏附分子1的高表達(dá)被證實(shí)與WMH進(jìn)展相關(guān)，支持內(nèi)皮功能障礙在CSVD發(fā)病中的作用[12]。CSVD患者血漿中非對稱性二甲基精氨酸水平明顯增高，且與腔隙性腦梗死(LI)患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)[13]。亦有研究表明，非對稱性二甲基精氨酸與WMH、LI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[14]。

1.2.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是腦小血管發(fā)生缺血的重要內(nèi)皮毒素，通過降低一氧化氮生物利用度和產(chǎn)生氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮功能障礙，從而對腦小血管發(fā)生缺血產(chǎn)生影響[15]。Park等[16]研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平升高與WMH、無癥狀性LI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。

1.2.3 凝血指標(biāo) 纖維蛋白原是肝臟中合成的一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)。纖維蛋白原及其產(chǎn)物通過局部組織纖溶酶原激活物/纖溶系統(tǒng)從腦組織中清除，被認(rèn)為是血-腦脊液屏障受損的可靠標(biāo)志物[17]。Kario等[18]研究發(fā)現(xiàn)凝血酶-抗凝血酶值與WMH有關(guān)。

1.2.4 血清白蛋白與蛋白尿 白蛋白外滲在老化的腦組織中普遍存在，可用來反映血-腦脊液屏障功能受損，被認(rèn)為與嚴(yán)重的WMH有關(guān)[19]。腦脊液蛋白與白蛋白比值升高是血-腦脊液屏障功能受損的標(biāo)志，在血管性癡呆和腦白質(zhì)病變的患者中多見[9]。蛋白尿是腎臟受損的早期表現(xiàn)，是系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙的敏感生物指標(biāo)。蛋白尿與CSVD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，提示腎臟和大腦中有共同的微血管病變，外周系統(tǒng)微血管病變標(biāo)記物可用于評價(jià)腦微血管損傷[20]。

1.2.5 血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NFL) NFL是神經(jīng)元細(xì)胞骨架中必不可少的支架蛋白。軸突受損時(shí)，NFL被釋放到細(xì)胞外間隙，隨后進(jìn)入腦脊液和血液，是神經(jīng)軸突損傷的血液標(biāo)志物，其血清水平與CSVD的影像學(xué)和臨床特征相關(guān)[21]。有研究表明，RSSI患者血清NFL明顯升高，另外，血清NFL水平與WMH嚴(yán)重程度亦存在相關(guān)性，故NFL被建議作為新發(fā)CSVD的血液生物標(biāo)志物[22]。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 RSSI RSSI亦稱LI，約占急性缺血性腦卒中的25%，20%～50%的健康老年人可發(fā)生無癥狀性LI[23]。其在頭顱CT或者M(jìn)RI影像學(xué)檢查下呈現(xiàn)為可視的皮質(zhì)下小梗死病灶，多為直徑低于20 mm的圓形或卵圓形病灶，通常發(fā)生在穿支動脈區(qū)域，常見于丘腦、橋腦以及基底節(jié)等部位，T1加權(quán)成像呈現(xiàn)低信號，T2加權(quán)成像和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)呈現(xiàn)為高信號。RSSI在彌散加權(quán)圖像(DWI)表現(xiàn)為高信號，其表觀彌散系數(shù)(ADC)表現(xiàn)為低信號，可與陳舊性病灶鑒別。有研究表明，LI與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，主要以執(zhí)行功能受損、精神運(yùn)動速度減慢為主[24]。流行病學(xué)證據(jù)顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、飲酒、肥胖、吸煙與LI獨(dú)立相關(guān)。值得注意的是高血壓與糖尿病均是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與LI的復(fù)發(fā)有密切聯(lián)系。在上述危險(xiǎn)因素中，高血壓作為CSVD的獨(dú)立血管危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致小動脈硬化和小血管閉塞，因此控制CSVD患者的血壓對CSVD的管理及腦卒中的二級預(yù)防具有重要意義。

2.2 WMH WMH是腦白質(zhì)病變最常見的類型，在60歲及以上的人群中發(fā)生率可達(dá)95%[25]。WMH在T2加權(quán)和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號，在彌散張量成像上可以通過白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)完整性的損傷程度預(yù)測WMH的進(jìn)展。臨床上，根據(jù)Fazekas分級WMH通常分為腦室周圍白質(zhì)病變(PVH)和深部白質(zhì)病變，并且廣泛用于評價(jià)腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度。PVH通常與年齡相關(guān)，對稱分布在側(cè)腦室周圍，在有動脈粥樣硬化和高血壓的老年患者中更為常見[26]。研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性與腦的全面認(rèn)知功能、記憶、執(zhí)行功能相關(guān)，且其嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)，是癡呆和認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。

2.3 PVS PVS也被稱為Virchow-Robin空間，是圍繞腦血管的環(huán)狀通道，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除代謝廢物的通道之一，在大腦炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[28]。PVS與LI在MRI上呈現(xiàn)與腦脊液相似的信號，T1加權(quán)低信號，T2加權(quán)高信號，不易區(qū)分。但PVS直徑通常小于3 mm，以線狀或條狀多見；而LI直徑多大于3 mm，以圓形或卵圓形多見。兩者主要通過ADC鑒別，LI急性期DWI呈現(xiàn)高信號，ADC為低信號，主要由于腦細(xì)胞毒性水腫，水分子擴(kuò)散受限所致；而PVS無細(xì)胞水腫，擴(kuò)散不受限，故DWI呈現(xiàn)低信號、ADC呈現(xiàn)高信號。PVS擴(kuò)大(EPVS)發(fā)生機(jī)制尚不清楚，腦脊液循環(huán)紊亂或星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白失調(diào)可能是其發(fā)生的原因之一[29]。其最常見的病變部位為半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)，半卵圓中心病變多與CAA有關(guān)，并與阿爾茨海默病有關(guān)；基底節(jié)區(qū)病變則與深穿支動脈粥樣硬化有關(guān)，似乎與皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能障礙有關(guān)[30]。因此PVS部位與嚴(yán)重程度可能為鑒別阿爾茨海默病和血管性癡呆提供輔助的神經(jīng)影像學(xué)信息。研究表明半卵圓中心的PVS與CAA相關(guān)性腦葉微出血相關(guān)[31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，男性出現(xiàn)EPVS的風(fēng)險(xiǎn)高于女性，其原因尚不清楚[32]。目前，PVS部位、大小、數(shù)量與其臨床表現(xiàn)有無相關(guān)性尚不清楚。

2.4 CMB CMB是指在T2加權(quán)梯度回波序列及磁敏感加權(quán)成像顯示的小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性黑色信號缺失灶，直徑通常2～5 mm，最大不超過10 mm，周圍至少一半被腦實(shí)質(zhì)圍繞。通常在CT、FLAIR序列及T1、T2加權(quán)上難以發(fā)現(xiàn)。需與血管斷面留空影、鈣化等鑒別。病理是由血管周圍巨噬細(xì)胞內(nèi)包含的血液分解產(chǎn)物尤其是含鐵血黃素聚集而成，代表小血管周圍的微小出血。其主要原因是高血壓性小動脈病變和CAA。高血壓患者的CMB主要位于深部(基底節(jié)、丘腦)和幕下(腦干、小腦)，反映了高血壓小動脈硬化，還會出現(xiàn)深部、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的受累。CAA相關(guān)性CMB多見于腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域，嚴(yán)格腦葉分布的CMB提示CAA。嚴(yán)格的腦葉型CMB與認(rèn)知功能下降、執(zhí)行功能受損、記憶障礙有較高的相關(guān)性，而深部幕下CMB與運(yùn)動速度相關(guān)[33]。CMB在復(fù)發(fā)性腦出血中的發(fā)生率高于首次發(fā)生的腦出血，其中在首次發(fā)生腦出血患者中占52%，復(fù)發(fā)性腦出血中占83%，因此可用于預(yù)測腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。亦有研究表明CMB與溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而其臨床意義尚未確定[35]。最近有研究報(bào)道，CMB患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)明顯高于無CMB的患者，可將中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征作為CMB發(fā)生的預(yù)測因子[36]。

CSVD是臨床極為常見的疾病之一，且被證明與腦卒中、認(rèn)知功能障礙等疾病關(guān)系密切，是缺血性腦卒中及血管性癡呆的重要原因，給家庭和社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，需引起臨床高度重視。目前對于CSVD尚缺乏統(tǒng)一的篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)加強(qiáng)對其危險(xiǎn)因素、病因、發(fā)病機(jī)制及臨床影像學(xué)的研究，從而選擇有效檢查手段及防治策略，為CSVD臨床治療提供依據(jù)。