周雪,王月花,王艷,崔花順

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針灸干預阿爾茨海默病的機制研究進展

周雪1,王月花2,王艷2,崔花順2

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,合肥 230000;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院,上海 201203)

阿爾茨海默病(Alzheimer Disease, AD)是癡呆的常見類型,多發(fā)于老年人,其病因尚不明確,且無治愈方法。隨著人口老齡化,尋找新的治療方式迫在眉睫。作者通過綜述針灸在減少Ab沉積、抑制Tau蛋白過度磷酸化、抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進中樞神經(jīng)傳遞、改善能量代謝、調(diào)節(jié)氧化應激以及炎性反應等方面的作用,認為針灸可通過多種途徑及機制改善AD動物模型的學習記憶能力,這與中醫(yī)所強調(diào)的整體觀念及綜合調(diào)治相應,為臨床運用針灸防治AD提供了理論依據(jù)。

阿爾茨海默病;針灸療法;機制研究;動物模型;綜述

阿爾茨海默病(Alzheimer Disease, AD)是一種以進行性記憶喪失和其他認知障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病[1],目前全球約有3600萬人罹患此病,據(jù)估計,至2050年AD患病人數(shù)將超過1億,這將給家庭、社會和經(jīng)濟帶來沉重負擔[2]。盡管多項研究表明AD的病理改變以細胞外b淀粉樣蛋白(AmyloidbProtein, Ab)沉積成老年斑[3],細胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白凝集成神經(jīng)纖維纏結(jié)[4],以及大腦神經(jīng)元丟失為主要特征,AD的病因及形成機制尚不明確,且無有效預防或終止疾病進展的手段[5]。

針灸作為一種中醫(yī)治療手段,有著3000年的悠久歷史,可調(diào)暢人體氣機,廣泛用于AD的防治。研究證實針灸可減輕神經(jīng)功能障礙,改善認知功能[6-7],然而對于其中的機制研究尚無統(tǒng)一定論,本文就近年來針灸治療AD的效果及相關(guān)機制研究作詳細論述。

1 減少Ab沉積

Ab在AD的發(fā)病過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,其由b淀粉樣前體蛋白(APP)水解產(chǎn)生,可誘導神經(jīng)元和突觸功能障礙、激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、上調(diào)促炎細胞因子的表達[8]。Ab的清除障礙可導致認知障礙,并引發(fā)一系列涉及腦血管變化的級聯(lián)反應,包括海馬血管內(nèi)皮病變、異常的蛋白表達、Ab沉積及清除異常等[9]。大腦內(nèi)Ab生成與清除失衡使Ab水平增加,進而產(chǎn)生神經(jīng)血管毒性、海馬功能障礙及細胞死亡[10]。因此減少腦內(nèi)Ab沉積是治療AD的關(guān)鍵所在。余靜等[11]采用隨機對照方法,選取心俞、腎俞麥粒灸治療APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠,每日灸1壯,共治療90 d,治療后相比模型組,治療組小鼠水迷宮實驗逃避潛伏期縮短、穿越平臺次數(shù)增加、目標象限停留時間百分比增加,且大腦額葉皮層及海馬區(qū)Ab沉積減少(均＜0.05),表明艾灸可改善小鼠的記憶學習能力,其機制可能與減少大腦額葉皮層及海馬區(qū)的Ab沉積有關(guān)。另有研究表明電針通過下調(diào)AD模型小鼠大腦皮層及海馬區(qū)APP的表達[12-13],達到改善學習記憶能力的作用。

Ab的清除主要受低密度脂蛋白受體結(jié)合相關(guān)蛋白1(LRP1)調(diào)控,LRP1可通過轉(zhuǎn)胞吞作用將Ab從腦內(nèi)清除[14],其功能障礙與腦內(nèi)Ab聚集有關(guān)。王鑫等[15]運用電針百會、涌泉干預APP/PS1小鼠,隔日1次,持續(xù)6周,治療后電針組行為學表現(xiàn)優(yōu)于模型組,且LPR1表達水平高于模型組,皮層Ab1-42水平低于模型組(均＜0.05),表明電針可能通過上調(diào)LRP1的表達來降低皮層Ab1-42水平,從而發(fā)揮效應。

2 抑制Tau蛋白過度磷酸化

微管相關(guān)Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的一個典型的病理特征[16],且與Ab類似,大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度與AD患者的認知障礙程度正相關(guān)[17],因此如何抑制Tau蛋白磷酸化是AD防治中的熱點及難點。吳羽楠等[18]通過電針百會干預APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠,每日治療30 min,28 d后治療組較模型組小鼠學習記憶能力提高,海馬神經(jīng)元損傷減輕,且海馬組織中Ser-396位點上Tau蛋白磷酸化水平降低(均＜0.05),實驗中設(shè)置非穴位組除外電針的安慰劑效應,確保了實驗結(jié)果的可靠性。

目前已知有一系列的磷酸激酶參與Tau的磷酸化,其中包括糖原合成酶激酶3(GSK-3)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等。在AD大鼠模型建立前對百會、腎俞分別予電針、艾灸和電針加灸3種干預方法,結(jié)果3組GSK-3b表達均少于模型組,且針灸組表達量最低,表明針灸并用對抑制Tau蛋白過度磷酸化作用更明顯[19]。p38MAPK是MAPK信號通路中的一條,有研究表明,p38MAPK可能參與海馬區(qū)Tau磷酸化的調(diào)節(jié)[20]。張敏等[21-22]采用大鼠海馬內(nèi)注射Ab1-40造成AD模型,予電針百會及腎俞干預,結(jié)果提示電針組大鼠學習記憶能力顯著提高,AD模型大鼠海馬內(nèi)磷酸化p38MAPK和磷酸化Tau蛋白表達明顯高于正常對照組,經(jīng)電針干預后二者表達顯著減少,均有統(tǒng)計學意義(均＜0.05)。表明針刺可調(diào)控p38MAPK通路,降低AD大鼠海馬區(qū)磷酸化Tau蛋白的表達,增強學習記憶能力,并與抑制海馬區(qū)p38MAPK信號通路、下調(diào)Tau蛋白過度磷酸化有一定相關(guān)性。

3 抑制神經(jīng)細胞凋亡

細胞凋亡與AD所表現(xiàn)的學習記憶障礙密不可分。神經(jīng)細胞凋亡會加重AD患者神經(jīng)細胞缺失,破壞神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu),與AD的疾病進展關(guān)系密切。既往研究證實腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)參與了AD的病程進展[23-24]。BDNF是控制突觸可塑性、神經(jīng)元存活與神經(jīng)分化的主要調(diào)節(jié)器,并且參與調(diào)控高級指令過程包括學習、記憶和行為,具有神經(jīng)保護作用。以APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠為AD模型,電針百會可改善小鼠認知障礙,抑制神經(jīng)細胞凋亡,并使BDNF及其前體(proBDNF)表達增加[25],表明電針可能通過調(diào)節(jié)BDNF的表達與加工過程發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。

有關(guān)電針對AD相關(guān)神經(jīng)細胞凋亡的基因?qū)用嫜芯恳踩〉昧艘欢ㄟM展。Caspase-3在各種因素啟動的凋亡程序中起最后的樞紐作用,激活型Caspase-3陽性細胞數(shù)可反映細胞凋亡程度。Bcl-2可抑制Caspase-3的激活,Bax過度表達可拮抗Bcl-2的保護作用而使細胞趨于凋亡。既往研究表明,電針可抑制Caspase-3的激活,調(diào)節(jié)Bcl-2及Bax的表達,抑制神經(jīng)細胞凋亡,從而改善學習記憶功能[26]。李向宇等[27]選取APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠,先予電針百會、涌泉預處理,后予異氟醚吸入,發(fā)現(xiàn)電針可減輕異氟醚對AD小鼠學習記憶能力的損害,可通過抑制異氟醚導致的AD小鼠海馬區(qū)激活型Caspase-3的過量表達,降低海馬Bax蛋白的表達,提高Bcl-2/Bax比值,減輕異氟醚誘導的AD樣病理神經(jīng)毒性,對小鼠的學習記憶具有保護作用。此研究中電針預處理AD小鼠與中醫(yī)學“治未病”與“逆針灸”的治療觀念如出一轍,為AD的防治提供了新思路。

4 促進中樞神經(jīng)傳遞

中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與學習記憶等認知功能緊密相關(guān),膽堿能系統(tǒng)功能缺陷與AD密切相關(guān),目前被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于AD臨床治療的5個藥物都是通過調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞來改善認知。近年來針灸干預對膽堿能系統(tǒng)及認知功能的影響研究取得了一定進展[28-29]。翟麗靜等[30]觀察電針單穴三陰交對SAMP8小鼠(快速老化癡呆小鼠)Ach(乙酰膽堿)、AchE(乙酰膽堿酯酶)、ChAT(乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶)的影響,結(jié)果表明經(jīng)電針干預后SAMP8小鼠學習記憶能力明顯改善,且較同源SAMR1小鼠(快速老化亞系小鼠)海馬內(nèi)ChAT、AchE活性明顯降低,Ach含量顯著減少,提示電針三陰交可能通過增強小鼠大腦內(nèi)ChAT、AchE的活性來提高Ach含量,從而改善小鼠的學習記憶能力。電針“嗅三針”穴可以提高AD模型大鼠海馬組織膽堿能M受體(mAChR)的密度,同時提高放射配基和mAChR的親和力,提示“嗅三針”治療AD的作用機制可能與其對嗅覺通路中膽堿能神經(jīng)的影響有關(guān)[31]。以上研究表明,電針單個穴位及穴位組合均能對中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用,從而促進中樞神經(jīng)傳遞,進而改善學習記憶能力。另有研究表明采用益氣調(diào)血扶本培元法,針刺干預SAMP8小鼠,可能通過包含G蛋白耦聯(lián)受體信號在內(nèi)的多種跨膜細胞信號來改善神經(jīng)元突觸的功能、促進神經(jīng)遞質(zhì)傳遞,以達到改善認知障礙的效果[32-33]。

5 調(diào)節(jié)能量代謝

越來越多的研究證實機體能量代謝異常與AD的疾病進展密切相關(guān),包括線粒體功能障礙、糖代謝減少以及脂代謝紊亂。大腦局部的代謝紊亂與認知功能障礙有關(guān),AD患者的糖代謝和ATP水平顯著降低[34],改善大腦能量代謝可有效防止及改善認知障礙[35],因此調(diào)節(jié)大腦能量代謝是AD治療的一個可能靶點。SIRT1是一種組蛋白去乙?；?可激活過氧化物酶體增殖物激活受體PGC-1a,后者是促線粒體生成及能量代謝的主要調(diào)節(jié)器。通過音樂電針治療SAMP8小鼠,結(jié)果顯示與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬區(qū)ATP水平、SIRT1和PGC-1a表達水平均下降,電針干預后ATP水平、SIRT1及PGC-1a蛋白及其mRNA表達增加,且PGC-1a的乙酰化作用減弱[36]。表明針刺可能通過SIRT1相關(guān)PGC-1a通路改善SAMP8小鼠大腦能量代謝,說明PGC-1a是促進線粒體生成及改善AD能量代謝的潛在治療靶點。

此外,分子影像學的應用在AD的能量代謝研究中發(fā)揮著重要作用。Lai X等[37]運用糖代謝類示蹤劑18F-FDG PET技術(shù)觀察針刺神門對AD模型大鼠海馬區(qū)、丘腦及下丘腦、額顳葉糖代謝水平的影響,發(fā)現(xiàn)針刺前AD模型大鼠在上述區(qū)域的糖代謝較對照組明顯降低,治療后糖代謝提高,且經(jīng)Y型迷宮測試總反應時間明顯縮短(＜0.0001),表明針刺可能通過提高大腦局部的糖代謝水平而改善認知。而Jiang J等[38]則認為音樂電針干預較單純電針干預AD模型小鼠對大腦局部的糖代謝水平作用更大。

6 其他作用機制

除上述機制外,氧化應激反應[39]、炎性反應[40]也均與AD的發(fā)生發(fā)展有關(guān),線粒體功能失調(diào)釋放氧化自由基導致氧化應激,而超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)可抑制氧化應激反應。研究表明電針可減輕海馬CA1區(qū)的線粒體功能損害[41],也可以增加SOD和GSH-Px的水平[42],從而起到抑制氧化應激、改善認知的作用。姜美馳等[43]從大鼠海馬內(nèi)炎性反應因子變化的角度探討針刺“四關(guān)”穴對AD的保護作用及機制,結(jié)果顯示AD大鼠的學習記憶能力得到改善,其機制可能與降低海馬區(qū)白介素-1b,升高白介素-2含量有關(guān)。

7 討論

目前現(xiàn)代醫(yī)學用于治療AD的藥物均屬于對癥治療,醫(yī)學界尚未研究出能逆轉(zhuǎn)AD病情的藥物,全球范圍內(nèi)自2003年起便沒有新型的化學新藥被批準投入臨床使用[44],針對AD發(fā)病機制中不同作用靶點的藥物研發(fā)仍處于試驗階段。以關(guān)于Ab級聯(lián)學說的藥物研發(fā)為例,目前已公布的數(shù)個Ab抗體的Ⅲ期臨床試驗均宣告失敗[45-47],表明只針對某一作用靶點的藥物對于具有復雜病理機制的AD這一疾病可能較難奏效。

由上文可知,針灸干預AD的作用機制主要體現(xiàn)在減少Ab沉積、抑制Tau蛋白過度磷酸化、抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進中樞神經(jīng)傳遞、改善能量代謝、調(diào)節(jié)氧化應激以及調(diào)控炎性反應等方面,這表明針灸可通過多途徑、多靶點改善AD動物模型的學習記憶能力,這與中醫(yī)所強調(diào)的整體觀念及綜合調(diào)治相呼應。相對于西藥治療,針灸防治AD有著獨特的優(yōu)勢。

目前實驗研究把針灸對AD的各個干預機制進行綜合分析的較少,若能結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的最新成果,從多學科、多角度、多水平、多靶點進行更加深入的研究,更加全面系統(tǒng)地揭示針灸干預AD的作用機制的科學內(nèi)涵,則能更好地體現(xiàn)針灸治療的整體觀念與綜合調(diào)治,發(fā)揮其獨特優(yōu)勢,為臨床運用針灸防治AD提供更加夯實的實驗依據(jù),闡明其療效機制。因此,針灸干預AD的機制研究仍需要進一步的探索,筆者相信隨著神經(jīng)生物學和相關(guān)學科的發(fā)展與進步,未來在針灸防治AD的機制研究上將會有較大的突破。

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2018-06-30

上海市科學技術(shù)委員會科研計劃項目(17401934900);上海市中醫(yī)藥科技創(chuàng)新項目(ZYKC201702001);上海中醫(yī)藥大學第十批大學生創(chuàng)新活動計劃項目(2017SHUTCM087);第四批全國中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才研修項目[國中醫(yī)藥人教發(fā)(2017)24號]

周雪(1993—),女,住院醫(yī)師,Email:snowcrayon@126.com

崔花順(1974—),女,主任醫(yī)師,Email:huashunchoi@126.com

1005-0957(2019)02-0229-05

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.02.0229