丁姍姍，徐建平

(昆山市第一人民醫(yī)院，江蘇昆山215300)

口腔種植技術(shù)和骨科植體的手術(shù)替代治療應(yīng)用已較為廣泛,對(duì)于全身情況良好的患者往往可獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的治療效果。然而，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者，全身進(jìn)行性骨量減少及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，對(duì)骨內(nèi)種植體的長(zhǎng)期穩(wěn)定具有一定影響[1]。所患骨質(zhì)疏松癥的老年人亦是接受口腔種植及關(guān)節(jié)置換的主力人群，因此，臨床工作中面對(duì)接受抗骨質(zhì)疏松治療的同時(shí)又進(jìn)行手術(shù)患者逐年增多。骨質(zhì)疏松是以骨量降低、骨結(jié)構(gòu)改變、骨強(qiáng)度降低并引起骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的慢性進(jìn)行性疾病，骨質(zhì)疏松在骨折等并發(fā)癥發(fā)生前通常無明顯臨床癥狀，只是病理檢查可見微結(jié)構(gòu)改變，治療骨質(zhì)疏松的藥物按照作用機(jī)制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他作用機(jī)制等[2]。現(xiàn)就抗骨質(zhì)疏松藥對(duì)種植體骨結(jié)合影響的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 骨吸收抑制劑對(duì)種植體骨結(jié)合的影響

1.1 雙磷酸鹽(BPs)類藥物 BPs是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，BPs對(duì)羥基磷灰石和磷酸鈣有較高的親和力，通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果[3]?？诜﨎Ps包括阿侖磷酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、氯磷酸鹽；帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽只能靜脈注射，而伊班膦酸鹽和氯膦酸鹽適用于口服和靜脈途徑；口服雙磷酸鹽的生物利用度較低，而靜脈注射效果較好[4]。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)用于防止骨質(zhì)疏松癥的BPs主要包括阿侖磷酸鈉(常用片劑商品名福善美)、唑來膦酸(常用針劑商品名艾瑞寧)、利塞膦酸鈉(常用片劑唯善)、伊班膦酸鈉(常用針劑邦羅力、艾本)、依替膦酸二鈉(常用口服片劑商品名依膦)和氯膦酸二鈉(口服膠囊商品名固令)等。全身應(yīng)用BPs在多項(xiàng)研究的動(dòng)物模型中被證實(shí)對(duì)種植體骨結(jié)合具有正向作用，將含鈦種植體植入動(dòng)物長(zhǎng)骨、下頜骨中，經(jīng)2～6個(gè)月的實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，全身應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物實(shí)驗(yàn)組種植體的骨結(jié)合優(yōu)于對(duì)照組，表現(xiàn)為種植體的去扭力值提高、種植體周圍骨密度增高、種植體穩(wěn)定性增強(qiáng)；組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，種植體周圍早期新骨形成優(yōu)于對(duì)照組[4,5]。在動(dòng)物模型中，靜脈應(yīng)用的唑來膦酸促進(jìn)種植體骨結(jié)合的作用最強(qiáng)，口服阿倫磷酸鹽次之[6]。臨床有口服BPs并同期進(jìn)行口腔種植手術(shù)的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組相比具有較高成功率，且牙槽骨的高度及組織安全性在2年內(nèi)未發(fā)生改變，但缺乏長(zhǎng)期群體性隨訪觀察研究[7]。盡管BPs被長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，但其應(yīng)用可能出現(xiàn)罕見的并發(fā)癥：藥物相關(guān)性下頜骨壞死(MRONJ)于2003年被首先報(bào)道，臨床表現(xiàn)為上、下頜骨及皮膚軟組織的感染、紅腫、疼痛、頜骨外露及壞死。美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AAOMS)將藥物引起的下頜骨壞死描述為：曾經(jīng)或正在接受BPs治療而未經(jīng)過頭面頸部放射治療患者出現(xiàn)的頜骨感染、壞死性病變。MRONJ發(fā)生與BPs應(yīng)用的劑量、時(shí)間、方式有關(guān)，靜脈應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)高于口服方式，對(duì)于使用靜脈途徑治療劑量的BPs患者接受口腔手術(shù)患MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)是1%～12%，而使用口服BPs的風(fēng)險(xiǎn)低于1%[8]。中國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松治療指南(2017)建議對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)的患者在停止全身應(yīng)用BPs 3～6個(gè)月后再行手術(shù)治療，術(shù)后3個(gè)月方可考慮全身應(yīng)用[2]。AAOMS建議接受BPs口服治療小于4年的患者在接受口腔種植手術(shù)時(shí)不必進(jìn)行停藥，評(píng)估后可直接進(jìn)行手術(shù)治療；而靜脈治療或口服BPs治療大于4年、接受類固醇、抗血管生成藥物治療的患者，則應(yīng)停藥2個(gè)月后再行手術(shù)評(píng)估，此類患者術(shù)后必須長(zhǎng)期隨訪，因MRONJ的發(fā)生時(shí)間從種植術(shù)后3～120個(gè)月均有報(bào)道[4]。

BPs全身應(yīng)用雖對(duì)提高種植體骨結(jié)合有一定優(yōu)勢(shì)，但MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)亦應(yīng)綜合考量，因此BPs在種植體-骨界面的局部應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。局部應(yīng)用的形式包括種植體術(shù)前于BPs藥液內(nèi)浸泡、種植窩局部注射BPs、種植體涂層內(nèi)加入含BPs的納米顆粒等。在動(dòng)物模型中，局部應(yīng)用BPs可促進(jìn)種植體骨結(jié)合，表現(xiàn)為種植體-骨接觸面積增加，種植體周圍新骨形成增加、種植拔出力增加等[9～11]。臨床患者中，有術(shù)前使用種植體在氯膦酸鹽液體內(nèi)浸泡(39例患者)、種植體表面修飾帕米膦酸/伊班膦酸(21例患者)的方法進(jìn)行種植修復(fù)的病例，經(jīng)6個(gè)月至5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組在種植體生存率、種植體穩(wěn)定性方面優(yōu)于對(duì)照組[12]。

1.2 降鈣素類藥物 被批準(zhǔn)使用的降鈣素類藥物包括依降鈣素和鮭降鈣素，其通過抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)來抑制骨吸收。全身應(yīng)用降鈣素促進(jìn)種植體周圍骨結(jié)合的效果不及阿侖磷酸和雌激素，因?yàn)榻碘}素抑制骨吸收的作用不及阿侖磷酸，且無證據(jù)表明降鈣素具有促進(jìn)新骨形成作用[13～15]。

1.3 絕經(jīng)激素治療(MHT)藥物 MHT包括雌激素、孕激素補(bǔ)充療法，雌激素通過調(diào)整細(xì)胞因子的分泌來抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，有子宮的婦女使用雌激素治療時(shí)必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素來降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[2]。接受激素治療不是口腔種植手術(shù)的禁忌證。Duate 在骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雌激素促進(jìn)種植體周圍骨結(jié)合的作用優(yōu)于降鈣素[14]。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，接受激素治療的絕經(jīng)患者種植體周圍骨喪失率高于未接受治療的絕經(jīng)患者及男性，但未影響種植體成功率[16]。

1.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(SERMs) SERMs通過拮抗成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面的雌激素受體α和β而在不同靶組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同效應(yīng)，在骨組織中可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化并增加破骨細(xì)胞凋亡，其中代表性藥物是雷洛昔芬。雷洛昔芬可增加骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型體內(nèi)種植體周圍的骨量，體現(xiàn)在種植體-骨接觸率增加，種植體反轉(zhuǎn)扭力恢復(fù)[17]。將雷洛昔芬局部應(yīng)用到鈦種植體表面涂層中，種植體骨固定明顯改善，且比阿侖磷酸涂層修復(fù)的種植體具有更強(qiáng)的骨重塑活性[18]。

2 骨形成促進(jìn)劑對(duì)種植體骨結(jié)合的影響

甲狀旁腺類似物(PTHa)代表藥物為特立帕肽，通過促進(jìn)成骨細(xì)胞前體向成骨細(xì)胞分化、抑制成骨細(xì)胞凋亡來促進(jìn)骨形成代謝[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琍TH可以種植體-骨接觸率及種植體最大拔出力，且與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用對(duì)種植體骨結(jié)合具有協(xié)同效應(yīng)，將PTH負(fù)載到種植體磷酸鈣涂層中，發(fā)現(xiàn)PTH組種植體周圍有更好的骨整合，且種植體-骨接觸率與涂層中PTH的濃度呈正相關(guān)[20,21]。Kuchler對(duì)進(jìn)行牙科種植體的患者進(jìn)行了20 μg特立帕肽為期28 d的連續(xù)治療，9周后發(fā)現(xiàn)種植體周圍的骨量顯著增高[22]。

3 其他作用機(jī)制類藥物對(duì)種植體骨結(jié)合的影響

3.1 鍶鹽 代表藥物是雷奈酸鍶，具有促進(jìn)骨合成代謝和抑制骨分解代謝的雙重作用[23]。全身應(yīng)用雷奈酸鍶對(duì)種植體骨結(jié)合的雙重促進(jìn)作用被動(dòng)物模型研究證實(shí)[24]，唑來膦酸的促進(jìn)種植體骨結(jié)合作用優(yōu)于雷奈酸鍶[6]。動(dòng)物模型中，將雷奈酸鍶加入到鈦種植體羥基磷灰石涂層中，種植體與對(duì)照組相比有更好的穩(wěn)定性及骨骼微結(jié)構(gòu)，且這種促進(jìn)作用具有劑量依賴性[25]。未發(fā)現(xiàn)鍶鹽與MRONJ具有相關(guān)性，有MRONJ發(fā)生后使用特立帕肽或雷奈酸鍶進(jìn)行替代治療的病例[26]。

3.2 活性維生素D及其類似物 代表藥物有骨化三醇和α-骨化醇，適量的活性維生素D可活化成骨細(xì)胞表面的維生素D受體，從而促進(jìn)骨形成和礦化，并抑制骨吸收，維生素D缺乏對(duì)種植體周圍骨形成具有負(fù)面影響[5]?？诜S生素D可改善骨質(zhì)疏松大鼠種植體的骨結(jié)合[27]。將含有骨化三醇納米顆粒涂層的鈦種植體在健康動(dòng)物模型中種植體骨接觸率顯著增加，且對(duì)骨結(jié)合的促進(jìn)作用具有劑量依賴性[28]。鈦種植體術(shù)前浸入10%維生素D液體中，可減少種植體頸部骨喪失并提高種植體骨結(jié)合接觸率[29]。

3.3 維生素K類藥物 四烯甲萘醌是γ-羧化酶的輔酶，在骨鈣素形成和功能發(fā)揮中起重要作用，可輕度增加骨質(zhì)疏松患者骨量，作為抗骨質(zhì)疏松二線用藥[2]?？诜南┘纵刘珜?duì)骨質(zhì)疏松大鼠骨種植體骨結(jié)合具有促進(jìn)作用，作用與PTH相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，二者同時(shí)使用對(duì)骨結(jié)合具有協(xié)同作用[30]。

盡管骨質(zhì)疏松與種植體失敗無直接的關(guān)系，但骨質(zhì)疏松患者松質(zhì)骨的骨結(jié)合能力有所下降，這將對(duì)種植體的早期固定及長(zhǎng)期穩(wěn)定有所影響，因此，藥物增加種植體骨結(jié)合是完善種植體骨結(jié)合的手段之一[31]。總體來說抑制骨吸收類藥物對(duì)種植體骨結(jié)合的促進(jìn)作用優(yōu)于單純促進(jìn)骨合成類藥物，而兩者合用或是具有雙重作用的藥物(如鍶鹽)作用更好，全身應(yīng)用促進(jìn)骨結(jié)合作用優(yōu)于局部應(yīng)用，但不良反應(yīng)及安全性在實(shí)際應(yīng)用時(shí)則需在考量范圍內(nèi)[11,31]。針對(duì)影響種植體骨結(jié)合藥物的研究，多是建立在動(dòng)物模型中，針對(duì)臨床患者的研究仍是少數(shù)，且缺乏長(zhǎng)期對(duì)照研究。亦有學(xué)者研究認(rèn)為，動(dòng)物模型中的種植體骨結(jié)合及后期種植體周圍的骨改建與人體并不完全相同[32]；雖有研究認(rèn)為BPs對(duì)種植體骨結(jié)合有正面效應(yīng)，但MRONJ并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)建議醫(yī)師臨床實(shí)際治療過程中遵循指南或AAMOS的建議[4]，在臨床實(shí)際中建議醫(yī)師對(duì)接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者進(jìn)行口腔手術(shù)前進(jìn)行全面的身體評(píng)估。除了BPs,核因子κB配體抑制劑受體激活劑和抗血管生成藥物亦與MRONJ發(fā)生相關(guān)[33]。

綜上所述，抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨代謝及種植體骨結(jié)合的影響復(fù)雜，該類藥物在促進(jìn)種植體骨結(jié)合方面的實(shí)際臨床應(yīng)用方法及途徑還需更多研究及論證來達(dá)成共識(shí)。