黃少欣，張玉梅

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

乳腺癌作為全球女性最常見的惡性腫瘤，是全球女性癌癥相關(guān)性死亡的主要原因[1]。2019年美國癌癥統(tǒng)計報道中指出乳腺癌的發(fā)病率占所有新發(fā)癌癥的30%，病死率位于女性腫瘤相關(guān)性死亡中的第二位，比例達到15%，僅次于肺癌[2]。早期乳腺癌因癥狀隱匿而經(jīng)常被忽略，大部分患者確診時多處于中晚期,極易發(fā)生肺、骨、腦轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機會，預(yù)后及生存質(zhì)量較差[3]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的進步，各種抗腫瘤新藥競相亮相，為晚期乳腺癌患者帶來了極大獲益。目前，晚期乳腺癌的藥物治療主要包括細胞毒藥物、分子靶向藥物、芳香化酶抑制劑及mTOR抑制劑、CK4/6抑制劑等內(nèi)分泌治療藥物以及免疫抑制劑如PD-1、PD-L1抑制劑等?，F(xiàn)將晚期乳腺癌的內(nèi)科治療研究進展綜述如下。

1 化學(xué)藥物治療

1．1 單藥化療方案 蒽環(huán)類藥物在晚期乳腺癌的治療中居于首位，據(jù)2015年報道的一篇薈萃分析指出，基于Studies 301和305研究的結(jié)果，表柔比星治療晚期乳腺癌患者的中位無進展生存時間(mPFS)為3.9個月，中位總生存時間(mOS)為15.0個月，明顯優(yōu)于對照組，此結(jié)果為晚期乳腺癌患者盡早使用表柔比星提供了證據(jù)支持[4]。多柔比星、脂質(zhì)體多柔比星作為蒽環(huán)類藥物常用藥物之一，在晚期乳腺癌治療中亦是一種選擇。而針對蒽環(huán)類耐藥或既往已使用過蒽環(huán)類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者，紫杉類藥物是一個較好的選擇。Tamura等[5]報道的紫杉醇脂質(zhì)體每周方案對比標準多西他賽方案的Ⅱ期研究結(jié)果中，紫杉醇脂質(zhì)體的mPFS為9.8個月，mOS為42.4個月，多西他賽組分別為11.2、32.0個月，兩者mOS無統(tǒng)計學(xué)差異。

而針對既往接受蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療失敗的患者，卡培他濱、吉西他濱進入研究者的視野。OMEGA隨訪了38例接受卡培他濱單藥治療的乳腺癌患者，其中位疾病緩解時間(mTTP)為7.7個月，總生存時間(OS)為16.8個月，主要的不良反應(yīng)是手足綜合征、乏力，表明晚期乳腺癌患者使用卡培他濱是獲益的，且不良反應(yīng)可耐受[6]。Rha等[7]報道的吉西他濱治療晚期乳腺癌研究中，38例患者有2例完全緩解，6例部分緩解，OS為11個月，結(jié)果是獲益的。

1.2 聯(lián)合化療方案 對于初治身體狀況佳的晚期患者，含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案為良好的選擇，Nobholtz等[8]報道了表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(AC)方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一項Ⅲ期研究結(jié)果，中位疾病進展時間為31.9周，客觀緩解率為47%，證實含蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案在晚期乳腺癌患者中的獲益，基于一系列研究的結(jié)果，含蒽環(huán)類的表柔比星/多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(AC/EC)、氟尿嘧啶聯(lián)合表柔比星/多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(FAC、CAF/FEC)等聯(lián)合化療方案仍是晚期乳腺癌患者的優(yōu)選方案，主要用于病情快速進展、存在內(nèi)臟危象急需控制疾病進展或緩解癥狀的患者。對于既往蒽環(huán)類和紫杉類均治療失敗的復(fù)發(fā)患者，含卡培他濱的治療方案亦可考慮，在多西他賽聯(lián)合卡培他濱化療的Ⅲ期研究結(jié)果中，mTTP為6.1個月,OS為14.5個月，對比多西他賽有優(yōu)勢[9]。三陰性乳腺癌有20%患者對化療缺乏敏感性，極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。針對化療后復(fù)發(fā)患者，Hu等[10]研究報道了吉西他濱+順鉑、吉西他濱+紫杉醇的療效對比，結(jié)果其mPFS分別為7.73、6.47個月,表明含鉑類方案在改善患者生存質(zhì)量上有優(yōu)勢。因此針對既往蒽環(huán)類和紫杉類均治療失敗后的三陰性乳腺癌，含鉑類方案可成為首選。

2 內(nèi)分泌治療

在晚期乳腺癌的姑息治療中，對于激素受體(HR)陽性(HR+)乳腺癌患者，不管其是否絕經(jīng)、年齡大小、HER2情況，均推薦采用內(nèi)分泌治療。目前應(yīng)用較為廣泛的主要是他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、氟維司群及卵巢功能抑制劑等。對于初治晚期患者，根據(jù)絕經(jīng)與否，他莫昔芬、芳香化酶抑制劑如阿那曲唑、來那曲唑等是首選；絕經(jīng)前患者，卵巢功能抑制劑如戈舍瑞林、亮丙瑞林等亦為首選。而對于既往內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)患者，氟維司群是一個新的選擇，Robertson等[11]研究對比了氟維司群和阿那曲唑的療效，mPFS分別為16.6、13.8個月，有統(tǒng)計學(xué)差異，主要不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)痛、潮熱。

另一方面，對于復(fù)發(fā)患者，內(nèi)分泌耐藥問題仍是現(xiàn)今一大難題，以CK4/6抑制劑及mTOR抑制劑為主的逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的研究較多。Palbociclib、Ribociclib、Aemaclclib是現(xiàn)有的CK4/6抑制劑，主要通過調(diào)控細胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用。Finn等[12]研究納入了165例絕經(jīng)后HR+的晚期乳腺癌患者，隨機分為Paibociclib+來曲唑組及來曲唑組，兩組的mPFS分別是20.2、10.2個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Sonke等[13]研究亦表明，Ribociclib聯(lián)合來曲唑較來曲唑單藥更能使患者獲益，且效果無年齡差異。Amemaclclib是尚處于探索階段的CK4/6抑制劑，目前其Ⅱ期試驗的結(jié)果中，對既往接受過多線治療的、難治性HR+、HER-2-的進展期乳腺癌患者來說，Amemaclclib的mPFS達到6.0個月，OS達到17.7個月，臨床獲益達到42.4%[14]。目前其后續(xù)Monarch-2、3的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

mTOR抑制劑主要以阻斷PIK3/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗腫瘤作用，主要有雷帕霉素的衍生物依維莫司、西羅莫司。Hurvitz等[15]研究顯示，盡管依維莫司在總?cè)巳褐械墨@益不明顯，但在HR陰性人群中，其mPFS達到20.27個月，較安慰劑組13.08個月顯著延長。而關(guān)于西羅莫司的幾項研究結(jié)果卻不盡人意，Chan等[16]研究中，在一線治療來曲唑基礎(chǔ)上加入西羅莫司并未提高患者的PFS，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鼋Y(jié)果，臨床如何選擇mTOR抑制劑受益人群仍是亟待解決的難題。

3 分子靶向治療

3.1 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑 對于既往在輔助治療中接受過抗體類藥物靶向治療后仍復(fù)發(fā)或進展的乳腺癌患者來說，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗在姑息治療中仍有效。Sara等[17]報道了一項包含406例患者的單項研究，接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗方案治療的患者，3年的無侵襲疾病生存期達到98.7%，證明對于HER-2+的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療仍可作為一線治療方案。單抗類藥物帕妥珠單抗(Pertuzumab)被推薦聯(lián)合曲妥珠單抗(Trastuzumab)作為晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌的首選方案，Baselga等[18]報道的安慰劑/曲妥珠單抗/多西他賽對比帕妥珠單抗/曲妥珠單抗/多西他賽的研究結(jié)果指出,兩組的mPFS分別為12.4、18.5個月，表明帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合化療獲益最大且并不增加不良反應(yīng)。因此，對于HER-2+的晚期乳腺癌患者，紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗方案能顯著提高患者的生存質(zhì)量、延長患者的生存期，且患者可耐受，但遺憾的是帕妥珠單抗目前尚未在中國獲批。其他抗體類如貝伐珠單抗，盡管在乳腺癌中極少應(yīng)用，但亦被證實晚期乳腺癌輔助治療中有效[19]，西妥昔單抗在三陰性乳腺癌治療中的嘗試效果一般。

T-DM1是曲妥珠單抗與細胞毒藥物DM1的聯(lián)合體，在TH3RESA研究中，既往已接受抗HER-2治療后進展的乳腺癌患者，T-DM1的mOS為22.7個月，顯示其良好的抗腫瘤活性[20]。Dieras等[21]研究中，在既往接受過治療的患者中， T-DM1對比卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼組提高了4.0個月的OS。目前T-DM1主要用于一線不適合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和紫杉類的MBC患者及一線已接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物患者的二線及以上治療。

3.2 小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 酪氨酸激酶抑制劑主要通過阻止表皮生長因子受體(EGFR)，HER1、HER2和HER4等的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達到抗癌目的。目前應(yīng)用于晚期乳腺癌的TKI主要有拉帕替尼、吡咯替尼。

拉帕替尼是乳腺癌中應(yīng)用最早的一個TKI，于2007年被FDA批準聯(lián)合卡培他濱用于治療HER-2+的晚期乳腺癌。Takano等[22]研究，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的mPFS為7.1個月，次要終點OS未達到，研究者認為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案可以成為既往接受過曲妥珠單抗+紫杉類治療患者的推薦方案。對于腦轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼+卡培他濱也能使之獲益[23]。

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的泛ErbB受體抑制劑，其針對HER-2+晚期乳腺癌的Ⅰ期臨床研究良好的抗腫瘤活性[24]。由徐兵河教授發(fā)起的針對既往接受過紫杉/蒽環(huán)類化療+曲妥珠單抗的HER-2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果在2017的SABCS上報道，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組的客觀反應(yīng)率(ORR)是78.5%，對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組57.1%顯著提升；而在PFS上，吡咯替尼組達到18.1個月，優(yōu)于對照組的7.0個月，結(jié)果令人振奮。目前吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究(CTR20170251、CTR20160442)正在進行中，有望成為HER-2+晚期乳腺癌靶向治療的主力軍。

除了拉帕替尼、吡咯替尼，其他的EGFR抑制劑的研究亦取得一定成果，如ONT-380的Ⅱ期研究(NCT02614794、NCT03054363)已完成臨床招募，目前尚在進行中。MM-302的Ⅱ、Ⅲ期研究HERMIONE試驗已經(jīng)完成，其結(jié)果證實具有一定療效，而關(guān)于其安全性的Ⅰ期研究(NCT01304797)尚在招募患者，我們期待這些研究的結(jié)果發(fā)布。

3.3 PRPP抑制劑奧拉帕尼 奧拉帕尼是一種PRPP抑制劑，作用于BRCA1或BRCA2突變的腫瘤患者，Robson等[25]報道了奧拉帕尼治療晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，奧拉帕尼組mPFS為7.0個月，反應(yīng)率(RR)為59.9%；明顯優(yōu)于標準治療組mPFS(4.2個月)，RR為28.8%，但在OS上兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，Ⅲ級及以上不良事件發(fā)生率分別為36.6%和50.5%。盡管在總生存率上奧拉帕尼并未顯示良好優(yōu)勢，但奧拉帕尼在mPFS有獲益，且耐受性良好，可為乳腺癌治療提供一種新的選擇。更多的靶向治療藥物如ATK抑制劑Ipatasertib,目前正處于研究階段，主要是針對三陰性乳腺癌(NCT02162719)，其中期分析的結(jié)果首次證明ATK靶向治療三陰性乳腺癌有效，有望給三陰性乳腺癌患者帶來治療希望。

4 免疫治療

免疫治療是指通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。近年來，腫瘤免疫治療的發(fā)展迅速，在非小細胞肺癌、腎癌、黑色素瘤等實體瘤的治療中展現(xiàn)出令人滿意的抗腫瘤作用。

在乳腺癌領(lǐng)域，近年研究指出，對于三陰性乳腺癌患者，免疫治療尤其是單克隆抗體類PD-1、PD-L1的抑制劑，是晚期腫瘤進展后可選策略之一。KEYNOTE-012試驗中，關(guān)于三陰性乳腺癌亞組分析的結(jié)果指出，對于PD-L1表達陽性的三陰性乳腺癌患者，Pembrolizumab治療的ORR達到18.5%，mPFS為1.9個月，結(jié)果認為帕姆單抗對PD-L1陽性的三陰性乳腺癌患者有效[26]?；谶@一結(jié)果，后續(xù)展開了Pembrolizumab治療三陰性乳腺癌的系列研究，包括KEYNOTE-173、 KEYNOTE-355、 KEYNOTE-086、 KEYNOTE-119等一系列研究目前均在進行中。對于非三陰性乳腺癌患者來說，免疫治療也發(fā)揮著積極的作用， PANACEA研究指出，對于HER-2+的對曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌患者，Pembrolizumab在PD-L1陽性組的ORR為15%，疾病控制率(DCR)為25%，結(jié)果是獲益的[27]。另一個免疫檢查點抑制劑Avelumab在晚期乳腺癌治療中的試驗也取得了令人滿意的結(jié)果，在Ⅰ期試驗中，PD-L1陽性表達組中ORR為16.7%，尤其是TNBC亞組中，ORR更為突出，為22.2%，研究者認為Avelumab對于PD-L1陽性患者是安全且有效的[28]。Atezolizumab作為另一個人工單克隆抗體，在探討其治療晚期三陰性乳腺癌患者的安全性Ⅰ期研究中被肯定[29],而在后續(xù)的Ⅰb期研究中，顯示了良好的獲益，且具有可控的安全性[30]。

綜上所述，乳腺癌的治療是一個長期過程，可謂是“終身治療”，其方案的選擇需綜合考慮分子分型、臨床分期、基因表達及患者的耐受性、經(jīng)濟承受能力等各個方面。而對于晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者來說，仍缺乏強有力的治療措施，特別是對于TNBC患者。