李曉琪，王鑫，姜廷軍，劉禹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院輸血科，哈爾濱 150001)

癌癥化療的心臟不良反應(yīng)對(duì)于癌癥患者的負(fù)面影響可能超過(guò)腫瘤本身，治療的有效性受到累積心臟毒性的限制[1]。臨床上最常誘發(fā)心臟毒性的化療藥物是蒽環(huán)類(lèi)藥物，蒽環(huán)類(lèi)藥物常用于治療實(shí)體瘤、乳腺癌、軟組織肉瘤、淋巴瘤和白血病等多種癌癥[2]。主要代表藥物有阿霉素、表阿霉素和柔紅霉素等。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性可分為3種類(lèi)型：急性毒性(給藥期間)、早期毒性(給藥后幾天或幾個(gè)月)和晚期毒性(給藥后數(shù)年)，通常表現(xiàn)為傳導(dǎo)障礙或心律失常。盡管臨床應(yīng)用努力減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，但其在化療患者中的發(fā)生率仍居高不下。

既往認(rèn)為，蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性是通過(guò)活性氧和鐵的代謝產(chǎn)生，以蛋白水解、壞死、凋亡和纖維化等組織病理生理學(xué)改變引起的心肌損傷為特征[3]。但近年研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物可能有其他的損傷機(jī)制，如影響拓?fù)洚悩?gòu)酶、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、免疫代謝和自噬等[4]?，F(xiàn)通過(guò)綜述并討論蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)心臟毒性的機(jī)制，從不同角度認(rèn)識(shí)蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性的復(fù)雜性，并為臨床蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用提供依據(jù)。

1 氧化應(yīng)激對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的影響

生理狀態(tài)下，細(xì)胞在有氧條件中與活性氧如超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基，活性氮如一氧化氮、二氧化氮持續(xù)反應(yīng)，而活性氧和活性氮的水平在細(xì)胞活動(dòng)中起基礎(chǔ)調(diào)節(jié)作用，輕微增加可以觸發(fā)氧化還原信號(hào)，提高適應(yīng)性抗氧化反應(yīng)，從而起到保護(hù)作用。但高而持久的活性氧和活性氮水平會(huì)引起細(xì)胞損傷和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心臟損傷的發(fā)生[5]。心肌細(xì)胞的有限再生和終末分化使它們?nèi)菀资艿捷飙h(huán)類(lèi)藥物的長(zhǎng)期損傷。

1.1有毒自由基的產(chǎn)生 病理狀態(tài)下，如心臟缺血再灌注損傷和應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)心臟毒性，會(huì)出現(xiàn)“氧化和亞硝酸鹽損傷”的現(xiàn)象，總體上被稱(chēng)為“氧化代謝應(yīng)激”。蒽環(huán)類(lèi)藥物的親心肌特性使其進(jìn)入心肌細(xì)胞后更容易停留，心肌細(xì)胞中富含線粒體，線粒體可以放大還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的氧化作用，增加活性氧的產(chǎn)生，因此在心臟病理生理學(xué)中起到氧化還原中心的作用[6]。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，內(nèi)源性抗氧化酶系如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶等，是主要的內(nèi)源性抗氧化“防線”，可清除活性氧，但是在蒽環(huán)類(lèi)藥物的毒性作用下，抗氧化酶含量減少。高而持久的活性氧和活性氮水平不但會(huì)導(dǎo)致肌節(jié)退化，線粒體及微粒體結(jié)構(gòu)和功能改變，也會(huì)損壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中一些特定的氨基酸殘基，誘導(dǎo)其功能性失活，改變基因表達(dá)。同時(shí)，它們也可與DNA和染色質(zhì)相互作用，導(dǎo)致DNA突變或雙鏈斷裂[5]。因此，在臨床中有毒自由基可成為蒽環(huán)類(lèi)藥物治療時(shí)心臟損傷的早期檢測(cè)指標(biāo)。

1.2鐵代謝誘導(dǎo)氧化應(yīng)激 游離鐵在心肌中的累積是引發(fā)心臟毒性的一個(gè)重要病理因素。鐵通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，或儲(chǔ)存于鐵蛋白。鐵代謝與心肌病相關(guān)，包括心肌肥厚、糖尿病心肌病，以及蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性[6]。在細(xì)胞代謝過(guò)程中，蒽環(huán)類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞和組織中的鐵蛋白重鏈表達(dá)增加，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)降低，而轉(zhuǎn)鐵蛋白是唯一的已知鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[7]。鐵代謝與氧化應(yīng)激相關(guān)。鐵離子可作為過(guò)氧化氫的電子供體參與芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基。蒽環(huán)類(lèi)藥物與鐵可結(jié)合為蒽環(huán)類(lèi)藥物-鐵絡(luò)合物，該絡(luò)合物不但螯合游離鐵，而且可與帶負(fù)電的細(xì)胞膜相互作用引起脂質(zhì)過(guò)氧化[8]。值得注意的是，一些蒽環(huán)類(lèi)藥物和鐵組合的毒性可能不是簡(jiǎn)單的累加作用。例如，存在兩種不同的機(jī)制表明蒽環(huán)類(lèi)藥物-鐵絡(luò)合物可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。在還原系統(tǒng)中，蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe3+被還原為蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe2+，它可以與氧反應(yīng)形成超氧陰離子，然后分解為過(guò)氧化氫或發(fā)生哈伯韋斯反應(yīng)產(chǎn)生羥基。另外，蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe2+可以直接與過(guò)氧化氫反應(yīng)生成羥基。在缺乏還原體系的情況下，蒽環(huán)類(lèi)藥物-Fe3+可以通過(guò)分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)，與Fe2+形成絡(luò)合物，從而還原其螯合的鐵[9]。另外，Octavia等[10]提出蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)鐵代謝的影響是通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白介導(dǎo)的蒽環(huán)類(lèi)藥物的代謝產(chǎn)物與鐵-S基團(tuán)形成復(fù)合體，即細(xì)胞質(zhì)烏頭酸酶/鐵調(diào)節(jié)蛋白1，這種復(fù)合體可以增強(qiáng)轉(zhuǎn)鐵蛋白信使RNA的穩(wěn)定性并抑制鐵存儲(chǔ)蛋白的翻譯，同時(shí)鐵調(diào)節(jié)蛋白1的減少導(dǎo)致游離鐵增加，進(jìn)而增加了自由基的生成。提示應(yīng)關(guān)注游離鐵在蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性中的重要作用，建議通過(guò)降低鐵含量來(lái)減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性。

1.3鈣超載誘導(dǎo)氧化應(yīng)激 Ca2+水平的變化與氧化應(yīng)激的發(fā)生密切相關(guān)。蒽環(huán)類(lèi)藥物在線粒體電子傳輸鏈的復(fù)合體Ⅰ上進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，釋放的活性氧自由基使細(xì)胞內(nèi)外電位差增加，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增多[11]。同時(shí)蒽環(huán)類(lèi)藥物使鈣調(diào)節(jié)基因發(fā)生改變，如Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ可以被活性氧氧化激活,使Ca2+通過(guò)肌質(zhì)網(wǎng)滲漏聚集于心肌細(xì)胞，形成鈣超載[12]。Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶位點(diǎn)的雷諾丁受體2磷酸化增強(qiáng)與心律失常發(fā)生率更高有關(guān)[13]。另一方面，釋放的活性氧自由基干擾氧化磷酸化并抑制ATP合成，導(dǎo)致心肌毒性[14]。研究表明，暴露于蒽環(huán)類(lèi)藥物的大鼠心肌細(xì)胞胞質(zhì)Ca2+水平升高，導(dǎo)致激活的T淋巴細(xì)胞核因子依賴鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的激活，進(jìn)一步增強(qiáng)了Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[15]。這些研究提示，針對(duì)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，靶向抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平可能是治療蒽環(huán)類(lèi)藥物介導(dǎo)的心臟毒性的一種方法。

1.4拓?fù)洚悩?gòu)酶2誘導(dǎo)氧化應(yīng)激 拓?fù)洚悩?gòu)酶2是蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)心臟毒性的重要介質(zhì)。蒽環(huán)類(lèi)藥物結(jié)合DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶2，形成三元拓?fù)洚悩?gòu)酶2-蒽環(huán)類(lèi)藥物-DNA裂解復(fù)合物，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[16]。另一方面，這種蒽環(huán)類(lèi)藥物通過(guò)激活p53及相應(yīng)的細(xì)胞凋亡通路，引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[17]。拓?fù)洚悩?gòu)酶2分為兩種亞型：拓?fù)洚悩?gòu)酶2α和拓?fù)洚悩?gòu)酶2β。蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的機(jī)制主要體現(xiàn)在拓?fù)洚悩?gòu)酶2β上，拓?fù)洚悩?gòu)酶2β存在于所有細(xì)胞中，DNA雙鏈斷裂和心肌細(xì)胞凋亡歸因于對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶2β的抑制作用。Zhang等[18]證明了拓?fù)洚悩?gòu)酶2β特異性缺失的小鼠可以免受依賴蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的侵害。在拓?fù)洚悩?gòu)酶2-DNA復(fù)合物存在的條件下，蒽環(huán)類(lèi)藥物減少了參與線粒體調(diào)控的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞中的抗氧化酶系，使抗氧化酶水平降低，從而增加活性氧的產(chǎn)生。與野生型小鼠相比，拓?fù)洚悩?gòu)酶2β缺失的小鼠暴露于蒽環(huán)類(lèi)藥物后活性氧水平顯著降低[18]。這證實(shí)了由拓?fù)洚悩?gòu)酶2和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟毒性的復(fù)雜性。臨床上應(yīng)用的一些具有心臟保護(hù)作用的鐵螯合劑(如右旋氮雜環(huán)己烷)，作為拓?fù)洚悩?gòu)酶2的催化抑制劑，其發(fā)揮的保護(hù)作用可能與拓?fù)洚悩?gòu)酶2β的相互作用有關(guān)，通過(guò)阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶2-DNA復(fù)合物的形成來(lái)拮抗蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的損傷。蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性模型中，缺乏拓?fù)洚悩?gòu)酶2β活性的右旋氮雜環(huán)己烷沒(méi)有心臟保護(hù)作用[19]。

2 蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟炎癥及免疫代謝的影響

通常接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者容易引起全身多器官的炎癥反應(yīng)，蒽環(huán)類(lèi)藥物通過(guò)激活炎癥介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞趨化和補(bǔ)體激活，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷。同時(shí)氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的活性氧可以增加蒽環(huán)類(lèi)藥物依賴性炎癥關(guān)鍵受體表達(dá)，如TLR[20]。TLR是一類(lèi)參與天然免疫的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，有連接天然免疫和特異性免疫作用。TLR能夠激活心臟固有免疫，觸發(fā)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)反應(yīng)，在內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中差異表達(dá)，其表達(dá)水平的變化可提示蒽環(huán)類(lèi)藥物介導(dǎo)的心臟炎癥信號(hào)。

2.1蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)TLR信號(hào)通路的影響

2.1.1TLR4 TLR4在心肌細(xì)胞表面表達(dá)，其與心力衰竭之間存在關(guān)聯(lián)。TLR4激活可由多種配體(如熱激蛋白和氧化型低密度脂蛋白)引起，可導(dǎo)致心臟發(fā)生炎癥反應(yīng)[21]。Riad等[22]對(duì)野生型和TLR4缺陷小鼠(TLR4-/-)分別應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物后，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達(dá)上調(diào)，原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，凋亡陽(yáng)性細(xì)胞含量增加，心臟發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，表明TLR4與凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激相關(guān)；而TLR4-/-小鼠的左心室功能較好，凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減少。表明TLR4表達(dá)降低可減弱蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)的心肌病，改善左心室功能，有望作為蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的治療靶點(diǎn)。

2.1.2TLR2 核因子κB是調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,而TLR2的刺激會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生、核因子κB的活化和核易位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物后心肌組織中的TLR2和核因子κB過(guò)表達(dá)[23]。同時(shí)，蒽環(huán)類(lèi)藥物刺激促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、TNF-α。這些炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病、透壁心肌炎等病理改變[24]。在蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)的心臟功能障礙中，TLR2的重要性尤為突出，TLR2通過(guò)刺激混合的免疫反應(yīng)引起心臟慢性炎癥和組織損傷。在蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)心臟損傷過(guò)程中，高速泳動(dòng)族蛋白1起重要作用,它是由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，對(duì)感染和壞死敏感；Ma等[25]建立了一個(gè)高速泳動(dòng)族蛋白1和TLR2的正反饋通路，表明TLR2抑制了高速泳動(dòng)族蛋白1的表達(dá)，因此高速泳動(dòng)族蛋白1可能通過(guò)激活TLR2參與蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心肌病。綜上所述，TRL2可能作為保護(hù)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的作用靶點(diǎn)，同時(shí)高速泳動(dòng)族蛋白1可能作為蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的診斷及預(yù)后判斷指標(biāo)。

2.1.3TLR3 目前，關(guān)于TLR3的作用了解甚少。有研究表明，TLR3具有保護(hù)蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)心臟毒性的作用。如蒽環(huán)類(lèi)藥物處理過(guò)的樣本TLR3的信使RNA、蛋白質(zhì)和血清TLR3的表達(dá)均明顯下降，而TLR2表達(dá)量相反[26]。推測(cè)TLR2表達(dá)量增高或TLR3表達(dá)量降低的化療患者可能會(huì)出現(xiàn)心臟功能障礙，但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.2蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致免疫代謝調(diào)節(jié)紊亂 蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)間存在相互作用，并通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶(環(huán)加氧酶和脂氧合酶)引起心臟損傷[27]。蒽環(huán)類(lèi)藥物通過(guò)一些不可逆的方式使心臟功能失調(diào)、免疫受損，從而破壞心臟清除炎癥介質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。人細(xì)胞色素P4502J2與蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)。如阿霉素的代謝產(chǎn)物與人細(xì)胞色素P4502J2結(jié)合，會(huì)抑制花生四烯酸的代謝，損傷心肌細(xì)胞[28]。

3 蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心肌細(xì)胞死亡的影響

3.1誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是一種穩(wěn)定調(diào)節(jié)的細(xì)胞程序性死亡，蒽環(huán)類(lèi)藥物處理后的細(xì)胞胱天蛋白酶3蛋白被異常激活，細(xì)胞凋亡明顯增多?？赡茉?yàn)檩飙h(huán)類(lèi)藥物通過(guò)線粒體依賴性內(nèi)源途徑上調(diào)促凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)X蛋白，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，從而激活胱天蛋白酶9，進(jìn)一步激活胱天蛋白酶3，引發(fā)細(xì)胞凋亡[29]。同時(shí)，死亡受體激活Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白，從而激活胱天蛋白酶8，進(jìn)一步激活胱天蛋白酶3繼而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。另外，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和促分裂原活化的蛋白激酶通過(guò)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/活性氧系統(tǒng)參與信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致核因子κB活化，致使心肌細(xì)胞死亡[30]。值得注意的是，兒童時(shí)期應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者，晚年心臟發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，蒽環(huán)類(lèi)藥物促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡是這種不良反應(yīng)的重要機(jī)制[31]。

3.2誘發(fā)心肌細(xì)胞自噬 自噬是一種細(xì)胞分解代謝和完成細(xì)胞器更新的高度保守的過(guò)程，在生理和病理過(guò)程中均起作用。自噬的主要功能是在受到刺激后維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，去除受損的細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)病原體和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)[32]。自噬在蒽環(huán)類(lèi)藥物依賴的心臟毒性中具有雙重作用。病理?xiàng)l件下，如心肌缺血狀態(tài)時(shí)，增強(qiáng)自噬對(duì)心臟具有保護(hù)作用[33]。另有研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物可誘導(dǎo)自噬，如通過(guò)增加自噬微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II的表達(dá)來(lái)增加自噬[34]。一些自噬相關(guān)蛋白基因，如自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,Atg)4、Atg5、Atg12、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子在蒽環(huán)類(lèi)藥物治療過(guò)程中表達(dá)上調(diào)[35]。相反，蒽環(huán)類(lèi)藥物也會(huì)導(dǎo)致自噬通路失調(diào)，使自噬過(guò)程無(wú)法完成[36]，蒽環(huán)類(lèi)藥物自噬相關(guān)蛋白抑制AMP活化的蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和unc-51樣激酶1途徑，降低細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例，減少自噬[37]。

基于目前研究，蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心肌細(xì)胞自噬的影響尚不明確。主要原因是多數(shù)研究難以對(duì)自噬通量做出系統(tǒng)準(zhǔn)確的分析，而且模型的不同(急性大劑量與慢性小劑量)也會(huì)影響自噬在不同階段的過(guò)程。在應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療前激活自噬，可以明顯抑制心臟損傷，這可能成為一種預(yù)防心臟毒性的策略，通過(guò)進(jìn)一步研究有望為臨床化療提供心臟保護(hù)。

3.3誘發(fā)心肌細(xì)胞焦亡 焦亡是程序性細(xì)胞死亡的一種獨(dú)特形式，這種信號(hào)通路主要由胱天蛋白酶1調(diào)節(jié)[38]。細(xì)胞受到炎癥刺激釋放IL-1、IL-18，依次激活焦磷酸化的炎癥小體傳感器，如核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體，其是細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白復(fù)合物，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[39]。它還可以通過(guò)識(shí)別非微生物危險(xiǎn)信號(hào)來(lái)激活胱天蛋白酶1并誘導(dǎo)其自動(dòng)切割和活化，活化的胱天蛋白酶1可以促進(jìn)IL-1β和其他細(xì)胞因子的成熟，引發(fā)心血管疾病的無(wú)菌性炎癥。有證據(jù)表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物處理過(guò)的心肌細(xì)胞樣本中IL-1β水平升高，這是由于蒽環(huán)類(lèi)藥物強(qiáng)烈刺激了核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3的表達(dá)[40]。此外，過(guò)量釋放的IL-1β還會(huì)刺激其他炎性細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生。Meng等[41]證明，蒽環(huán)類(lèi)藥物可通過(guò)增加核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3/胱天蛋白酶1的活性促進(jìn)心肌細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致心臟功能障礙，而使用核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3抑制劑可以阻止蒽環(huán)類(lèi)藥物帶來(lái)的這種心臟損傷。因此，揭示蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心肌細(xì)胞焦亡的影響及機(jī)制，可以為化療時(shí)的心臟保護(hù)提供新思路。

4 蒽環(huán)類(lèi)藥物依賴的心臟毒性與細(xì)胞非編碼RNA

最近有研究表明，微RNA(microRNA，miRNA/miR)與蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)，蒽環(huán)類(lèi)藥物處理過(guò)的心肌細(xì)胞中出現(xiàn)一定水平的miRNA表達(dá)異常[42]。Li等[43]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物處理的小鼠心肌細(xì)胞中miR-451表達(dá)水平顯著增加，抑制miR-451后心臟功能明顯改善。另有研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物使miR-208a表達(dá)增加，通過(guò)抑制miR-208a的表達(dá)可以降低轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)，從而減弱細(xì)胞凋亡。蒽環(huán)類(lèi)藥物可使miR-30家族表達(dá)下調(diào)，miR-30e過(guò)表達(dá)可以減少細(xì)胞凋亡和活性氧的產(chǎn)生[44]。此外，miR-133a、miR-138、miR-21通過(guò)抑制胱天蛋白酶9表達(dá)，miR-125b通過(guò)抑制胱天蛋白酶3表達(dá)，miR7a/b通過(guò)抑制多腺苷二磷酸核糖聚合酶表達(dá)來(lái)減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生；而應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物后的心肌細(xì)胞中，miR-29b、miR-499、miR-208b、miR-216b、miR-215和miR-532-3p的表達(dá)會(huì)上調(diào)[45]。

miRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA在細(xì)胞損傷過(guò)程中相互作用。在應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療對(duì)骨肉瘤患者預(yù)后影響的調(diào)查中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與低表達(dá)長(zhǎng)鏈非編碼RNA CTA的患者相比，高表達(dá)長(zhǎng)鏈非編碼RNA CTA的患者預(yù)后較好。長(zhǎng)鏈非編碼RNA CTA與骨肉瘤患者心臟組織中miR-210的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，被蒽環(huán)類(lèi)藥物激活的長(zhǎng)鏈非編碼RNA CTA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-210促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制細(xì)胞自噬[46]。另外一種細(xì)胞毒性機(jī)制是蒽環(huán)類(lèi)藥物降低了DNA中RNA聚合酶Ⅲ的水平，進(jìn)而抑制非編碼長(zhǎng)鏈RNA nc886的轉(zhuǎn)錄，使具有促凋亡作用的蛋白激酶R因不能與nc886結(jié)合而被異常激活,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[47]。細(xì)胞非編碼RNA在化療心臟損傷中發(fā)揮重要作用，提示可通過(guò)生物信息學(xué)工具分析篩選與蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的非編碼RNA，并通過(guò)定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小 結(jié)

雖然蒽環(huán)類(lèi)藥物毒性與嚴(yán)重心功能損傷相關(guān)，但其仍是血液和實(shí)體腫瘤最有效的處方藥物。蒽環(huán)類(lèi)藥物會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肌節(jié)退化、線粒體腫脹、肌質(zhì)網(wǎng)的液泡降解以及最終心肌細(xì)胞死亡，使心肌受到累積的不可逆損傷，降低心臟適應(yīng)能力，限制了蒽環(huán)類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用。到目前為止，尚無(wú)有效的預(yù)防或治療方法來(lái)避免蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，臨床醫(yī)師只能采取限制使用或使用毒性較小的蒽環(huán)類(lèi)藥物。因此，深入了解蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的損傷機(jī)制(包括分子學(xué)和遺傳學(xué))，改進(jìn)藥物以減少心臟毒性，開(kāi)發(fā)早期損傷標(biāo)志物以預(yù)測(cè)或早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷具有重要意義。