吳 蓉，王軍紅

2015年美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）”計(jì)劃，此計(jì)劃要求增加美國(guó)醫(yī)學(xué)研究的相關(guān)經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)性化的基因組學(xué)研究，依據(jù)患者個(gè)人基因信息為癌癥等疾病患者制定個(gè)體化治療方案。隨后，又正式推出美國(guó)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展［1，2］。 現(xiàn)在，在對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一新鮮概念熱捧和暢想之余，必須審慎地思考其內(nèi)涵，從更深層次看，必須認(rèn)真地追溯醫(yī)學(xué)發(fā)展之道，破解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸，真正實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)的戰(zhàn)略目標(biāo)。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)

美國(guó)政府在2015年初頒布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的詳細(xì)路線圖，即：（1）啟動(dòng)百萬美國(guó)人的基因組測(cè)序并繼續(xù)實(shí)施癌癥基因組計(jì)劃；（2）轉(zhuǎn)變政府職能并建立相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)；（3）鼓勵(lì)公私合作模式來提高社會(huì)參與。學(xué)界普遍認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理念與個(gè)體化醫(yī)學(xué)（personalized medicine）并無兩樣，只不過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更強(qiáng)調(diào)遺傳信息的分子分型，更依賴現(xiàn)代化的基因測(cè)序和生物檢測(cè)技術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的預(yù)防、診斷和治療方案［3，4］。

我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速響應(yīng)：2015年3月，國(guó)家科技部在北京召開了首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家會(huì)議，提出了符合中國(guó)國(guó)情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，2016年3月，又正式發(fā)布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重大科技專項(xiàng)的招標(biāo)指南并啟動(dòng)申報(bào)工作，并于6月完成評(píng)審公示，共有61個(gè)項(xiàng)目獲得國(guó)家首批資助。項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容涉及蛋白組學(xué)技術(shù)的開發(fā)與分子分型的應(yīng)用、大規(guī)模人群隊(duì)列建立與研究、大數(shù)據(jù)管理與資源平臺(tái)的建設(shè)共享等，所研究的疾病譜包括了呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)精神類疾病、惡性腫瘤和罕見病等［5-7］?？陀^地講，中國(guó)提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃遠(yuǎn)比美國(guó)豐富，旨在應(yīng)用高通量分子檢測(cè)技術(shù)、生物信息技術(shù)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)等，結(jié)合大規(guī)模人群隊(duì)列研究的大數(shù)據(jù)分析，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，制訂個(gè)體化的疾病預(yù)防和干預(yù)方案等。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展困境

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)際上是在人類基因組計(jì)劃完成后，伴隨著基因、蛋白質(zhì)等各種分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，由個(gè)體化醫(yī)學(xué)衍生進(jìn)化而來。這一點(diǎn)從它的提倡者，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)Francis Collins在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的述評(píng)文章可見一斑。2015年4月，《柳葉刀》首先發(fā)出質(zhì)疑，認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于這樣的理念，即遺傳信息能夠準(zhǔn)確地解釋人體的生理和病理特征，基因能夠精確地預(yù)測(cè)個(gè)體生命周期中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但事實(shí)顯然并非如此，“相同的疾病擁有相同的突變”這一假說早已被人類基因組研究徹底推翻?；?qū)€(gè)體未來疾病與健康狀況的影響在大多數(shù)情況下并不是起決定作用的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展是受多重因素影響的復(fù)雜過程，至少是受遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。比如肥胖和糖尿病，鍛煉頻率和飲食習(xí)慣就要比遺傳因素導(dǎo)致更大的致病風(fēng)險(xiǎn)［8-10］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個(gè)挑戰(zhàn)來自腫瘤領(lǐng)域的靶向治療，它只是根據(jù)基因的突變位點(diǎn)殺滅了部分腫瘤克隆細(xì)胞，留下的細(xì)胞必然會(huì)產(chǎn)生耐藥和引起復(fù)發(fā)。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的實(shí)施要獲取如此大規(guī)模人群的遺傳背景信息，作者不免擔(dān)憂由此引發(fā)的倫理、法律、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問題。該文最后的結(jié)論是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不是通往健康世界的正確道路，人們更應(yīng)關(guān)注公共衛(wèi)生和疾病預(yù)防。

兩個(gè)月后，《JAMA》在線發(fā)表了題為“seven questions for personalized medicine”的評(píng)論文章。作者認(rèn)為，盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有助于更好地理解罕見病和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，但在改進(jìn)疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、促進(jìn)健康行為轉(zhuǎn)變、降低醫(yī)療費(fèi)用、推動(dòng)公共衛(wèi)生發(fā)展方面都有其局限性。文章所列舉的七大問題與《柳葉刀》刊發(fā)的文章有很多相同之處。比如，絕大多數(shù)基因突變對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的相對(duì)危險(xiǎn)度值不超過1.5倍，生活方式的干預(yù)往往比這些基因風(fēng)險(xiǎn)信息更加管用。而在腫瘤治療領(lǐng)域取得的進(jìn)步以及腫瘤患者總體生存率的提高，很大程度上是得益于人群普查、早期診斷和健康促進(jìn)等干預(yù)措施，而并非是靶向治療的貢獻(xiàn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來的結(jié)果很可能是增加患者的就診次數(shù)、檢查次數(shù)和焦慮情緒，使得醫(yī)療費(fèi)用不斷激增［11，12］。

2016年9月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇質(zhì)詢個(gè)體化腫瘤學(xué)局限性的文章。作者提出個(gè)體化抗癌藥物的研究仍然是一條漫長(zhǎng)的道路，而是否存在改善腫瘤患者病情的個(gè)體化療法也是一個(gè)值得反思的問題。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)患者和研究者都是非常勵(lì)志的美好愿景，但應(yīng)該清晰地告訴患者，個(gè)體化抗癌藥物不能百分之百治愈或顯著提高生命質(zhì)量，只有精心設(shè)計(jì)的臨床治療方案才是合適的策略［13-15］。文章給出的理由如下：（1）目前的腫瘤靶向藥物只能抑制部分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，腫瘤細(xì)胞幾乎都能通過部分抑制通路的上調(diào)、靶基因突變，或替代途徑的激活增強(qiáng)對(duì)單一分子靶向劑的抵抗力；（2）多分子靶向藥物在與其他藥物同時(shí)作用時(shí)毒性太大，因此通過不同藥物的組合來完全抑制不同信號(hào)通路是行不通的；（3）一些突變可能只出現(xiàn)在所采樣的腫瘤細(xì)胞中，而其他突變是特定細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散過程中產(chǎn)生。瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生的早期，還可能存在于選擇性治療過程中產(chǎn)生。作者強(qiáng)調(diào)，腫瘤的異質(zhì)性是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)難以攻克的關(guān)卡，也是靶向藥物臨床療效十分有限的重要原因。盡管制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都非常熱衷于個(gè)體化藥物的開發(fā)，但分子靶向藥物的固有局限性和腫瘤達(dá)爾文式進(jìn)化導(dǎo)致的異質(zhì)性無疑將限制這方面技術(shù)的提高。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)實(shí)反思

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展無疑是伴隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)、診斷以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技，目前尚無有效應(yīng)對(duì)方法的疾病治療態(tài)勢(shì)的重大進(jìn)步，其概念實(shí)際反映了“精確打擊、定點(diǎn)清除”的思維。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提假設(shè)是建立在確定性基礎(chǔ)上，即認(rèn)定帶有共同遺傳信息和分子特征的少數(shù)群體受益于個(gè)性化防治方案。但是人體是一個(gè)如此復(fù)雜變化的系統(tǒng)，使醫(yī)學(xué)充滿了不確定性，精準(zhǔn)是否存在或者其存在是否有價(jià)值，值得深思?？茖W(xué)的本質(zhì)是對(duì)未知的探索，追尋事物發(fā)展過程中事物的規(guī)律性、有序性和必然性。這種追求確定性的科學(xué)思維方式深刻影響著人類的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐活動(dòng)。醫(yī)學(xué)屬性中除了科學(xué)，還包含許多科學(xué)范疇以外的東西，這也是為何近年來我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)不等同于科學(xué)。科學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)的幫助和促進(jìn)作用不容置疑，但如果僅采用科學(xué)的思維方式去研究醫(yī)學(xué)，那么可能無法取得本質(zhì)的突破。腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀就是一個(gè)最好的印證。腫瘤高度的異質(zhì)性致使腫瘤細(xì)胞間存在不同關(guān)鍵基因突變的隨機(jī)組合，而且治療過程中腫瘤細(xì)胞并不是被動(dòng)的，它可以在環(huán)境因素影響下通過自然選擇不斷進(jìn)化，并產(chǎn)生耐藥性。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的思路恐怕只會(huì)將腫瘤研究和治療帶進(jìn)反恐式的惡性循環(huán)，不能真正實(shí)現(xiàn)疾病治愈。顯然，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系的個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們將會(huì)面對(duì)一個(gè)比今天疾病治療的藥物體系更加龐大的標(biāo)靶藥物體系。

其次，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將西醫(yī)學(xué)從宏觀向微觀不斷細(xì)化發(fā)展，而忽視了整體觀和系統(tǒng)論。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通俗點(diǎn)講就是分子水平的個(gè)體化診療，對(duì)某些靶點(diǎn)、部位或要素做到了精準(zhǔn)，可能會(huì)對(duì)全身其他部分或整體層面帶來另外的變化和作用。比如靶向藥物，對(duì)某一組織或器官靶向性越強(qiáng)，對(duì)其他臟器的損害或不良反應(yīng)可能越大，因此就會(huì)出現(xiàn)多種撤市藥物。人是結(jié)構(gòu)和功能有機(jī)統(tǒng)一的整體，真要精準(zhǔn)到分子層面的差異或許并無多大意義，即便有也可能是隨機(jī)產(chǎn)生的。因此，精準(zhǔn)不等于全面，對(duì)疾病防治和健康維護(hù)，不僅需要精準(zhǔn)，更需要全面的整體把握。否則很可能局部精準(zhǔn)了，但整體上離“精準(zhǔn)”還差之千里。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的不同情況在疾病的防治過程中選擇一些療效相對(duì)更好、不良反應(yīng)相對(duì)更少、患者整體獲益最大的綜合方案。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來出路

顯然，作為醫(yī)學(xué)前沿的以個(gè)性化為特征的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，在發(fā)展道路上面臨著很大的障礙和危機(jī)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是生物醫(yī)學(xué)時(shí)代科學(xué)思維方式的產(chǎn)物，必將對(duì)人類認(rèn)識(shí)和治療疾病提供參考和幫助。正如“Limits to personalized cancer medicine” 一文中研究者認(rèn)為應(yīng)該通過目前為數(shù)不多的精心設(shè)計(jì)的認(rèn)同和解決其局限性的研究項(xiàng)目中評(píng)估個(gè)體化藥物。腫瘤的精準(zhǔn)治療可能會(huì)使少數(shù)患者獲益，但不可避免產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)和昂貴的治療費(fèi)用。

當(dāng)前，人類面臨的健康問題，也就是醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的內(nèi)容，特別是疾病譜發(fā)生著廣泛、深刻且急劇的變化：（1）從過去的傳染病為主到現(xiàn)在以非傳染性疾病為主；（2）從過去的營(yíng)養(yǎng)不良性疾病到現(xiàn)在的營(yíng)養(yǎng)過剩性疾??；（3）從過去以年輕人為主的疾病到現(xiàn)在的老年性疾??；（4）從過去生物性疾病到現(xiàn)在的環(huán)境性、社會(huì)性疾病；（5）從過去以單病因?yàn)橹鞯募膊〉浆F(xiàn)在的多病因?yàn)橹鞯募膊?；?）從過去比較簡(jiǎn)單的病種到現(xiàn)在相當(dāng)復(fù)雜的病種；（7）從過去以早期病變?yōu)橹鞯募膊〉浆F(xiàn)在遷延至晚期病變的疾??；（8）從過去的單器官疾病到現(xiàn)在的多器官疾??；（9）從過去以器質(zhì)性為主的疾病到現(xiàn)在大量的功能性疾病；（10）從過去以治病救命為基本醫(yī)療需求，到現(xiàn)在還要防病、保健、康復(fù)、長(zhǎng)壽等。因此，必須要用新的策略、新的辦法應(yīng)對(duì)如此巨大而深刻的變化［16，17］。當(dāng)代醫(yī)學(xué)不僅要重視和依靠科學(xué)，而且要重視人文學(xué)、社會(huì)學(xué)、心理學(xué)等在醫(yī)學(xué)中的重要作用，凡是和人有關(guān)的學(xué)問都應(yīng)該用來服務(wù)醫(yī)學(xué)，要將各種先進(jìn)知識(shí)理論和有效實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行有機(jī)整合，形成高度融合的乘法效應(yīng)。這就是近年來提出并倡導(dǎo)的“整體醫(yī)學(xué)”。整體醫(yī)學(xué)沒有否定包括精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在內(nèi)的各種醫(yī)學(xué)模式?？v然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤的診斷和治療、慢性病的防治等方面都有著重要的價(jià)值，它相當(dāng)于整合過程中的路標(biāo)，但不能解決所有的問題。