劉巧珍

萬古霉素（vancomycin）是第一個批準用于臨床的糖肽類抗生素，主要通過與細胞壁肽聚糖的前體D-丙氨酰-D-丙氨酸緊密結(jié)合，抑制細胞壁肽聚糖的合成，導致細菌細胞溶解，也可能改變細菌細胞膜滲透性，并選擇性地抑制RNA的合成，而發(fā)揮殺菌作用［1］。萬古霉素對各種革蘭氏陽性球菌均具有強大抗菌作用，特別是對其他抗菌藥物耐藥或效果差的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistan Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌、腸球菌等所致的嚴重感染有較好效果，如感染性心內(nèi)膜炎、腦膜炎、化膿性骨髓炎、皮膚及軟組織感染、血流感染等；亦用于β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的嚴重感染。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報道也日漸增多，該文對4例萬古霉素致急性腎功能衰竭的病例進行回顧性分析與討論，以提高臨床醫(yī)師對萬古霉素腎毒性的認識。

1 病例資料

筆者所在醫(yī)院收治了經(jīng)萬古霉素治療后發(fā)生急性腎功能衰竭患者4例，并對患者年齡、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、腎功能衰竭發(fā)生時間、萬古霉素的用量和療程、萬古霉素血藥谷濃度及結(jié)局進行分析。男 3 例，女 1 例；年齡 49～79 歲，平均（65.25±12.5）歲。

病例1 患者，男，79歲，因突發(fā)左肢活動障礙1 h于2017-06-09入院，診斷右側(cè)丘腦出血，雙側(cè)基底節(jié)腔梗。既往有高血壓病史5年。6月13日患者突發(fā)高熱，體溫38.5℃，伴咳嗽、咳痰，胸部CT示雙肺炎癥，考慮肺炎，予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，隨后患者仍有持續(xù)發(fā)熱，T 38.2～38.7℃。6月 19日血常規(guī)：白細胞（WBC）11.21×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%）83%；腎功能尿素氮（BUN）5.66 mmol/L，血肌酐（Cr）67 μmol/L；鉀 4.4 mmol/L，鈉123 mmol/L，尿量正常。 6月 20日、6月21日痰培養(yǎng)分別檢出鮑曼不動桿菌、MRSA，6月22日根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/次、1 次/8 h 聯(lián)合萬古霉素 2 g/次、1 次/12 h，滴注時間＞60 min。6月28日患者尿量減至1200 ml，雙下肢中度水腫，查腎功能BUN 17.37 mmol/L，Cr 497 μmol/L；鉀 5.30 mmol/L，鈉 149 mmol/L；查萬古霉素血藥谷濃度45.60 μg/ml。考慮為萬古霉素致急性腎功能衰竭。遂停用萬古霉素，改用利奈唑胺聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦抗感染，同時調(diào)整水鈉攝入量，適度利尿?；颊吣I功能繼續(xù)惡化，伴惡心、腹脹，雙下肢水腫且未見好轉(zhuǎn)。7月2日查腎功能BUN 30.0 mmol/L，Cr 853 μmol/L； 尿量 1300 ml/d。 7 月 3日始行持續(xù)床旁血液濾過，7月4日查腎功能BUN 33.98 mmol/L，Cr 561 μmol/L；尿量 1900 ml/d，暫停血透。7月 8日查腎功能 BUN 41.16 mmol/L，Cr 550μmol/L；尿量可，予間斷床旁血液濾過。7月15日患者突發(fā)呼吸急促，意識模糊，血氧飽和度持續(xù)下降，立即行有創(chuàng)輔助呼吸。查腎功能BUN 42.67 mmol/L，Cr 509 μmol/L；尿量 900 ml/d，全身重度水腫。 繼續(xù)給予利尿及抗感染處理，隨后患者尿量持續(xù)減少，全身水腫未見好轉(zhuǎn)，合并全身多臟器功能衰竭。7月22日患者突發(fā)血壓下降BP 88/56 mmHg，深昏迷狀，呼吸急促，搶救無效死亡。

病例2 患者，男，69歲，因間斷咳嗽、咳痰、咯血18 d，加重3 d于2017-10-17入院，診斷社區(qū)獲得性肺炎，支氣管擴張并感染。既往有高血壓病史10年。入院當天予美洛西林舒巴坦注射液5 g、1次/12 h抗感染治療，10月19日加用環(huán)丙沙星氯化鈉注射液聯(lián)合抗感染，10月22日復查胸部CT示：局部壞死病灶，且患者咳嗽、咳黃痰癥狀未見好轉(zhuǎn)，考慮MRSA、肺炎克雷伯菌感染可能，遂停用上述兩藥。10月23日改用萬古霉素1 g、1次/12 h，滴注時間＞60 min，聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦3 g、1次/8 h抗感染治療，10月25日監(jiān)測萬古霉素谷濃度為35.99 μg/ml，復查腎功能 BUN 7.98 mmol/L，Cr 363 μmol/L，較10 月 18 日腎功能 BUN 5.47 mmol/L，Cr 39 μmol/L，血肌酐明顯升高，大于正常高限值3倍以上，考慮由萬古霉素腎毒性所致，遂停用萬古霉素，改用利奈唑胺葡萄糖注射液治療，其余治療方案不變。10月27 日復查腎功能 BUN 12.69 mmol/L，Cr 626 μmol/L，腎功能較前繼續(xù)惡化，遂予尿毒清顆粒1袋/次、3次/d，海昆腎喜膠囊2粒/次、3次/d，對癥治療。10月29 日再次查腎功能 BUN 12.31 mmol/L，Cr 801 μmol/L，伴乏力、腹脹納差，少尿，雙下肢輕度水腫，遂行血液透析凈化治療15 d。11月13日查腎功能BUN 5.24 mmol/L，Cr 104 μmol/L， 腎功各項指標均恢復至正常，且尿量正常，無乏力、腹脹納差等不適。患者繼續(xù)控制血壓及抗感染治療。11月16日患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，給予出院。

病例3 患者，男，64歲，因腹部手術(shù)2個月，氣管切開1個月于2017-11-03入院，診斷為肺部感染，氣管切開術(shù)后，腹腔感染清創(chuàng)引流術(shù)+腸粘連松解術(shù)+末端回腸單腔造瘺術(shù)后，惡病質(zhì)。既往有高血壓病史3年余。入院查體：體溫38.7℃，意識清楚，雙下肢未見水腫。血常規(guī)：WBC 15×109/L，NEU%76.4%；生化檢測：BUN 3.12 mmol/L，Cr 31 μmol/L；鉀 4.1 mmol/L，鈉 130 mmol/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）52 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）45 U/L；胸部 CT 示雙肺感染性病變，右側(cè)胸腔積液并右肺下葉膨脹不全。當天給予頭孢唑肟抗感染，并行腹腔引流沖洗、吸氧的對癥處理。11月7日肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌，根據(jù)藥敏結(jié)果，改用頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，隨后患者仍有反復發(fā)熱，腹腔造瘺口紅腫伴滲出。11月25日再次痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯菌，ESBLs（+），藥敏示該患者對美羅培南、阿米卡星敏感，頭孢哌酮舒巴坦可行。次日改用頭孢哌酮舒巴坦3 g/次、1次/8 h，阿米卡星0.4 g/次、1次/d，磷霉素4 g/次、1次/8 h抗感染治療。11月27日起患者持續(xù)無發(fā)熱，12月5日血常規(guī)：WBC 11.58×109/L，NEU%69.74%；生化檢測：BUN 2.77 mmol/L，Cr 32 μmol/L；鉀 3.9 mmol/L，鈉 141 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；胸部CT示雙肺感染性病變，較11月4日稍有吸收，右側(cè)胸腔積液并右肺下葉膨脹不全，較前無明顯改善。12月8日患者突發(fā)高熱，體溫 39.6℃，血常規(guī)：WBC 13.64×109/L，NEU%70.5%；PCT 0.39 ng/ml； 生化檢測：BUN 5.41 mmol/L，Cr 67 μmol/L；鉀 3.6 mmol/L，鈉142 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；血培養(yǎng)檢出屎腸球菌，12月9日改用萬古霉素1 g/次、1次/12 h聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦抗感染。12月12日復查腎功能BUN 14.45 mmol/L，Cr 241 μmol/L，鉀 3.8 mmol/L，鈉 143 mmol/L；測萬古霉素谷濃度35.14 μg/ml，查體見雙下肢輕度水腫。血肌酐較用萬古霉素前明顯升高，考慮可能由該藥致急性腎損傷，立即停用萬古霉素，換用利奈唑胺，并給予利尿，其余治療方案不變。12月14日腎功能 BUN 17.85 mmol/L，Cr 425 μmol/L，血肌酐較前繼續(xù)升高，復測萬古霉素谷濃度48.82μg/ml。繼續(xù)給予利尿，囑多飲水加速排泄。1月2日查腎功能BUN 3.45 mmol/L，Cr 86 μmol/L，腎功能各項指標均恢復至正常，尿量正常，雙下肢未見水腫，遂好轉(zhuǎn)出院。

病例4 患者，女，49歲，因發(fā)作性胸悶、喘息40年，加重15 d，于2018-06-26入院，診斷肺膿腫，支氣管哮喘急性發(fā)作，丹毒。既往支氣管哮喘病史40年，長期吸入布地奈德福莫特羅粉。查體：體溫39.0℃，全身散在癤腫，左下肢為著，雙下肢輕度水腫，胸部CT示雙肺空洞影，考慮膿腫。血常規(guī)：WBC 10.92×109/L，NEU%93.44%；PCT 0.32 ng/ml；腎功能 BUN 6.2 mmol/L，Cr 53 μmol/L；鉀 4.1 mmol/L，鈉141 mmol/L；予美洛西林舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，甲潑尼龍抗炎、氨茶堿平喘、呋塞米利尿等治療。5 d后患者仍反復高熱，療效不佳，結(jié)合患者皮膚癤癰考慮血源性肺膿腫，7月2日停用上述兩藥，換用萬古霉素1 g/次、1次/12 h，每劑輸注＞60 min，聯(lián)合比阿培南0.6 g/次、1次/12 h抗感染，其余治療方案不變。用藥前腎功能BUN 2.22 mmol/L，Cr 41 μmol/L；鉀 2.8 mmol/L，鈉 140 mmol/L。7 月5日萬古霉素血藥谷濃度47.91 μg/ml，偏高，腎功能 BUN 4.05 mmol/L，Cr 375 μmol/L；鉀 3.7 mmol/L，鈉140 mmol/L。血肌酐較前明顯升高，查體見雙下肢水腫較前略加重，余未見少尿等不適癥狀，考慮血肌酐升高由萬古霉素致腎功能損傷所致，遂于7月6日停用萬古霉素，改用利奈唑胺，余治療方案不變，并囑患者多飲水，給予呋塞米20 mg，靜脈注射。7月13日查血肌酐133.0 μmol/L，較前有下降。7月20日患者腎功能各項指標恢復正常，無發(fā)熱，全身癤癰好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

2 結(jié)果

（1）腎衰竭發(fā)生時間。4例患者腎衰竭發(fā)生時間分別在萬古霉素使用后第6、2、4、3天，平均發(fā)生時間（3.75±1.71） d。 （2）萬古霉素的總劑量與療程。 4例患者萬古霉素總劑量分別為 24、4、7、6 g，平均總劑量（10.25±9.25） g。 萬古霉素的療程分別為 6、2、3.5、3 d，平均療程為（3.63±1.70） d。 （3）萬古霉素血藥谷濃度。4例患者萬古霉素血藥谷濃度分別為45.60、35.99、35.14、47.91 μg/ml， 平均血藥谷濃度（41.16±6.54）μg/ml。（4）相同情況。4 例患者均伴有基礎(chǔ)疾病、合并使用其他抗菌藥、感染部位是肺部，發(fā)生急性腎功能損傷后均及時停藥，給予保腎對癥處理。（5）結(jié)局。4例患者均及時停用萬古霉素，并積極治療，1例最終死亡，3例好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

該文報道4例患者在使用萬古霉素前腎功能均正常，使用萬古霉素2～6 d后發(fā)生腎功能衰竭，隨后立即停用萬古霉素，原始合并用藥未變，因此考慮腎功能衰竭與萬古霉素相關(guān)。

萬古霉素不良反應(yīng)屢有報道，如過敏反應(yīng)［2，3］、血細胞減少［4，5］、腎功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。萬古霉素在臨床使用的早期腎毒性發(fā)生率較高，隨著制備工藝的不斷純化，其發(fā)生率也不斷下降，但發(fā)生率變化個體差異較大［6］。一般認為萬古霉素致腎毒性的發(fā)生率為1%［7］。一項回顧性分析表明，萬古霉素腎毒性和其最初的血藥谷濃度之間存在正相關(guān)關(guān)系，其谷濃度≥15 mg/L，是腎毒性的獨立風險因素［8］。 一項研究表明［8］，接受萬古霉素治療的 188 例ICU患者中有29例（15.4%）發(fā)生了腎毒性。其中，萬古霉素谷濃度＜10 mg/L者，腎毒性發(fā)生率為7%；當萬古霉素谷濃度升至＞20 mg/L時，其發(fā)生率高至34%（P=0.001）。平均發(fā)生時間由萬古霉素谷濃度＜15 mg/L的8.8 d降至谷濃度＞20 mg/L時的7.4 d（P=0.0003）。另一項研究表明［9］，166 例已知或懷疑革蘭氏陽性菌感染的成人患者使用該藥后有21例（12.7%）發(fā)生了腎毒性。萬古霉素谷濃度≥9.9 mg/L者與其谷濃度＜9.9 mg/L者腎毒性發(fā)生率為22.2%vs 5.3%（P=0.001）。萬古霉素谷濃度≥20 mg/L，其發(fā)生率為33%；谷濃度15～20 mg/L，其發(fā)生率為20%，谷濃度10～20 mg/L，其發(fā)生率為21%。平均發(fā)生時間為6～7 d。該文4例使用萬古霉素致急性腎功能衰竭患者，最初監(jiān)測萬古霉素谷濃度均＞35 μg/ml，腎毒性平均發(fā)生時間為3.75 d。

萬古霉素致腎損傷的發(fā)病機制尚不明確，其血漿半衰期與腎功能相關(guān)，在腎功能正常情況下，靜脈滴注萬古霉素3 d后約有90%以原型排泄，若在體內(nèi)蓄積，則很可能會造成腎損傷［10］。就其作用機制而言，萬古霉素腎毒性與其損害腎小球并致近端腎小管發(fā)生缺血性壞死相關(guān)，機制主要是萬古霉素造成氧化應(yīng)激反應(yīng)［11］。該文4例患者3例為50歲以上的老年人，不排除腎功能生理性減退引起萬古霉素體內(nèi)蓄積，致急性腎損傷可能。一項關(guān)于萬古霉素在健康老年人（平均71歲）與年輕人（平均23歲）的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)［6］，健康老年受試者的血肌酐在正常范圍，但血肌酐清除率則顯著低 于 年 輕 組 （71.59 ml/min vs 116.50 ml/min，P＜0.01），僅為年輕組的61.5%，老年組的血肌酐清除率降低表明，他們已處于腎功能不全代償期，若萬古霉素按常規(guī)量給藥，則可引發(fā)蓄積致腎損傷。所以，老年患者的腎功能不應(yīng)完全以血肌酐為判斷標準，應(yīng)結(jié)合患者血肌酐清除率判定。

萬古霉素的藥理作用和腎毒性與血藥濃度存在一定相關(guān)性。萬古霉素常規(guī)推薦劑量為2 g/d，1 g/12 h，2011年美國感染病協(xié)會MRSA指南推薦萬古霉素每次 15～20 mg/kg，給藥 1 次/8～12 h，單次劑量不超過2 g，日劑量不超過4 g。建議萬古霉素血藥谷濃度維持在10 mg/L以上，對于MRSA引起的復雜感染及重癥感染，其血藥谷濃度維持在15～20 mg/L［12］。該文4例患者萬古霉素血藥谷濃度均高于指南推薦高限，其中1例予高劑量萬古霉素2 g、1次/12 h，均引發(fā)急性腎功能衰竭，高劑量給藥者最終因搶救無效死亡。

總之，在應(yīng)用萬古霉素過程中需注意加強對患者尤其特殊人群的血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度情況調(diào)整其給藥劑量，使其達到理想濃度和療效，以減少腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，應(yīng)避免萬古霉素與氨基糖苷類抗菌藥、髓袢利尿劑這類具有腎毒性的藥物聯(lián)合使用。