沈依哲 郭寶良

轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Metastatic breast cancer，MBC)是一種難治性疾病，大多數(shù)由經(jīng)治早期乳腺癌進(jìn)展而來[1]，部分為初診時即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，MBC生存率較低，5年、10年生存率為27%和13%[3]。隨著全身系統(tǒng)治療的進(jìn)步，MBC患者預(yù)后已得到顯著改善[4]。初診Ⅳ期乳腺癌(De novo stage Ⅳ breast cancer)約占10%～15%，指南和共識認(rèn)為這類患者應(yīng)首選系統(tǒng)治療，手術(shù)治療能否帶來生存獲益尚無明確定論。研究提示系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上部分緩解較好的患者可選擇手術(shù)治療，系統(tǒng)治療無效者建議更換方案而非手術(shù)治療。近年來乳腺癌寡轉(zhuǎn)移學(xué)說被越來越多的臨床醫(yī)生接受，提示并非所有MBC都是一致的，可能會有部分患者從手術(shù)治療中獲益[5]。由于轉(zhuǎn)移性腫瘤的異質(zhì)性，寡轉(zhuǎn)移病灶也有差別，精確篩選出潛在獲益亞組進(jìn)行手術(shù)干預(yù)是MBC外科治療領(lǐng)域的重點、難點。通過查閱近年文獻(xiàn)，就初診Ⅳ期乳腺癌局部治療的理論依據(jù)、原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除做一綜述，以期為臨床部分患者的外科治療提供參考。

1 局部治療的理論依據(jù)

1.1 寡轉(zhuǎn)移學(xué)說

臨床研究和實踐中可發(fā)現(xiàn)部分腫瘤在全身廣泛轉(zhuǎn)移前往往有一段相當(dāng)長的穩(wěn)定期，提示在原發(fā)腫瘤與廣泛轉(zhuǎn)移之間可能存在某一中間階段。1995年，Weichselbau和Hellman首次提出寡轉(zhuǎn)移學(xué)說，認(rèn)為相比于廣泛轉(zhuǎn)移，寡轉(zhuǎn)移是癌轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的早期階段，一些腫瘤快速生長的相關(guān)基因及因子尚未完全激活，腫瘤侵襲性較溫和、廣泛播散轉(zhuǎn)移的潛力有限，該階段行局部治療具有臨床價值。在第3屆晚期乳腺癌國際共識會議(ABC3)中，將寡轉(zhuǎn)移定義為少數(shù)器官(≤2個)出現(xiàn)的少數(shù)轉(zhuǎn)移病灶(≤5個)[6]。第ABC4共識會議認(rèn)為這些有限的病灶可能通過積極的局部治療獲益[7]。2018年第11屆歐洲乳腺癌大會(EBCC-11)報道了關(guān)于腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展，通過積極手術(shù)、放射性治療部分患者顯著改善癥狀和延長存活。多項回顧性分析表明，系統(tǒng)聯(lián)合局部治療可使寡轉(zhuǎn)移患者的5年生存率達(dá)到37%～79%，10年生存率可達(dá)60%，同時亞組分析顯示手術(shù)潛在獲益對象包括單發(fā)器官、病灶數(shù)≤3、直徑<2cm、無病間期>3年的人群。

乳腺癌寡轉(zhuǎn)移學(xué)說的提出，為MBC的治療目標(biāo)和優(yōu)化治療策略提供了臨床指導(dǎo)價值，寡轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)應(yīng)是基于少瘤或無瘤狀態(tài)的臨床長期緩解與治愈，治療策略是優(yōu)化全身治療的同時更強(qiáng)調(diào)積極的局部干預(yù)，選擇適合的患者人群至關(guān)重要；而廣泛性轉(zhuǎn)移則仍要以全身治療為主，外科手術(shù)可作為姑息性治療方式，以控制局部疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。

1.2 其它理論依據(jù)

除乳腺癌寡轉(zhuǎn)移學(xué)說外，有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的理論依據(jù)還包括：(1)臨床觀察到經(jīng)全身治療達(dá)到“完全緩解(Complete response，CR)”者往往提示預(yù)后良好，而系統(tǒng)治療有效緩解且一定時期內(nèi)穩(wěn)定后，通過手術(shù)強(qiáng)制達(dá)到“CR”狀態(tài)，理論上也是可行的且應(yīng)當(dāng)有所獲益；(2)類比部分Ⅲ期乳腺癌經(jīng)新輔助治療后可降期手術(shù)，同樣Ⅳ期乳腺癌患者通過優(yōu)化全身治療也存在降期可能，且有10%左右患者可治愈，提示部分患者手術(shù)治療的可行性；(3)因穿刺病理低估、腫瘤異質(zhì)性及克隆選擇[8-9]、檢測誤差[10]等因素，臨床常見轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶之間的病理信息不一致，通過手術(shù)可獲取完整病理，利于精確指導(dǎo)下一步治療；(4)乳腺癌患者罹患第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險增加，針對遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)的可疑微小病灶，穿刺活檢難以實施，手術(shù)切除有助于及早確診并鑒別是否原發(fā)，避免盲目治療；(5)原發(fā)灶可分泌多種生長因子，誘導(dǎo)新發(fā)轉(zhuǎn)移以及刺激原有轉(zhuǎn)移灶生長，積極局部處理可減少原始腫瘤引發(fā)的危險因素[11]；(6)原發(fā)灶作為乳腺癌干細(xì)胞的源極，屬于難治性腫瘤細(xì)胞，可能影響系統(tǒng)治療的長遠(yuǎn)效果，其去除可以減少潛在對全身治療耐藥的細(xì)胞數(shù)量[12-13]；(7)原發(fā)灶切除可減輕腫瘤負(fù)荷，有利于機(jī)體免疫恢復(fù)并增加殘余腫瘤細(xì)胞對全身治療的敏感性[14]。因此在MBC患者中，一部分可經(jīng)高度篩選后行積極的手術(shù)干預(yù)，以期帶來生存獲益。也有研究亞組提示切除原發(fā)灶可能會加速轉(zhuǎn)移進(jìn)展，但多為回顧性研究存在選擇偏倚等因素，尚需有力數(shù)據(jù)澄清。

2 原發(fā)灶切除

系列回顧性研究及薈萃分析顯示[2，5，15-17]，部分患者手術(shù)切除原發(fā)灶能夠顯著改善MBC患者的無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存期(Overall survival，OS)，不過結(jié)論證據(jù)較低，尚不足以指導(dǎo)臨床實踐。幾項前瞻性隨機(jī)試驗顯示[20-22]，在早期的隨訪分析中均未顯示出明確生存獲益，只有土耳其MF07-01研究在更長時間的隨訪中顯示出陽性結(jié)果。

印度TATA試驗[18]研究入組350例初治Ⅳ期乳腺癌患者，均先全身系統(tǒng)治療，將治療有效的患者隨機(jī)分為LRT和非LRT組，結(jié)果中位OS(19.2個月vs. 20.5個月)和兩年總生存率(41.9%vs. 43.3%)均無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究組間平衡良好，但疾病總體分期晚(≥3個轉(zhuǎn)移器官者占70%)；且全身系統(tǒng)治療不足，僅小部分使用紫衫類及靶向藥物可能影響整體療效；并未對系統(tǒng)治療不敏感的患者做進(jìn)一步分析。這可能因患者整體生存的降低而減少了乳腺癌手術(shù)潛在獲益，導(dǎo)致陰性結(jié)果。土耳其研究(MF07-01)[19]隨機(jī)將274例初治Ⅳ期乳腺癌患者分為兩組，一組行原發(fā)灶切除序貫全身治療，另一組僅行全身治療，評估兩組總生存及局部復(fù)發(fā)的差異。隨訪3年兩組生存率相似，更長的隨訪時間顯示手術(shù)組中位OS(46個月vs. 33個月)與5年總生存率(41.6%vs. 24.4%)均顯著改善。亞組分析顯示，ER(+)、HER2(-)、單灶骨轉(zhuǎn)移和年齡小于55歲的患者更能從手術(shù)治療中獲益。另外研究顯示全身治療組的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率是手術(shù)組的11倍(11%vs. 1%)，但多發(fā)肝或肺轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)組預(yù)后更差，3年總生存率為(31%vs. 67%)。該研究結(jié)果提示外科手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷可能會對后續(xù)的系統(tǒng)治療產(chǎn)生積極作用，但該研究組間匹配不均衡，手術(shù)組中生物學(xué)行為較好、腫瘤負(fù)荷低、身體狀態(tài)良好的年輕患者比例多可能本身預(yù)后較好，因此需要慎重看待該陽性結(jié)果。美國TBCRC 013研究[20]入組128例MBC患者，其中初治Ⅳ期乳腺癌112例，旨在分析一線全身治療有效后原發(fā)灶切除和生存的關(guān)系。中位隨訪54個月，3年生存率為70%，其中84%的患者對一線系統(tǒng)治療有效(CR+PR+SD)(部分緩解：Partial response，PR；疾病穩(wěn)定：Stable disease，SD)，有效組3年生存率較無效組顯示出巨大優(yōu)勢(78%vs. 24%，P<0.001)。因全身治療效果好，患者手術(shù)需求較低，有效組中僅39例選擇了原發(fā)灶切除。結(jié)果原發(fā)灶切除也并未提高患者生存期。King教授認(rèn)為真正關(guān)系到Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的是一線治療是否有效，在治療敏感的患者中局部手術(shù)可能意義不大。此陰性結(jié)果一方面可以理解為在全身多個病灶同時存在并且都對治療敏感的情況下進(jìn)行某一病灶的切除將難以對預(yù)后產(chǎn)生影響；另一方面手術(shù)切除原發(fā)灶所帶來的額外獲益可能因患者預(yù)后良好而相對弱化。

以上三項前瞻性研究結(jié)論不一致，局部治療的價值尚存爭議，基于分子分型的全身治療仍是目前主要治療策略，而在部分經(jīng)嚴(yán)格篩選的亞組中實施手術(shù)可能會帶來生存獲益。對于腫瘤生物學(xué)行為差的患者，盲目手術(shù)并不能帶來生存獲益甚至導(dǎo)致疾病加速進(jìn)展；同時也要認(rèn)識到手術(shù)本身屬于創(chuàng)傷性操作，感覺異常、上肢水腫等手術(shù)并發(fā)癥并不少見。臨床實踐中，要權(quán)衡潛在獲益和明確損傷之間的利弊，并充分考慮患者的意愿、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)條件等因素，針對高選擇的患者實施局部治療。

3 轉(zhuǎn)移灶手術(shù)

3.1 骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移灶多見于管腔型乳腺癌[21]，部分患者通過內(nèi)分泌治療可達(dá)到長期控制。相比于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移本身進(jìn)展緩慢，可通過唑來膦酸等藥物預(yù)防和治療，部分有癥狀的病灶可通過放療獲得改善。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者整體手術(shù)需求度低，臨床實踐中主要是解決神經(jīng)壓迫、減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能的二線姑息手術(shù)。

3.2 肺轉(zhuǎn)移

一項研究共入組467名乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的患者，同時進(jìn)行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的切除，其中84%的患者達(dá)到R0切除，孤立轉(zhuǎn)移灶和三個以上肺轉(zhuǎn)移灶分別為66%、10%。結(jié)果顯示R0組中位OS(37個月vs. 25個月)和5年總生存率(38%vs. 18%)均較非RO組顯著改善，而無病間期(Disease free interval，DFI)>36個月是RO切除組的獨(dú)立預(yù)后因素[22]。研究提示將明確存在的轉(zhuǎn)移灶RO切除，達(dá)到無瘤及少瘤狀態(tài)，可降低腫瘤負(fù)荷的同時對后續(xù)治療產(chǎn)生積極作用[23-24]。另兩個小樣本研究證實，局限于肺內(nèi)的<5個轉(zhuǎn)移灶、激素受體陽性也是患者長期存活的顯著預(yù)后因素[25-26]。因此，與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者良好預(yù)后相關(guān)的因素可能為RO切除、長DFI、寡轉(zhuǎn)移、激素受體陽性等。

3.3 肝轉(zhuǎn)移

數(shù)據(jù)顯示手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者中位生存期可達(dá)14.5～63個月，部分患者可改善生存[27-30]。一項研究評估乳腺癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)因素的研究入組86名乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中大部分為單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，在全身治療控制疾病后實施RO切除。結(jié)果中位OS和5年總生存率分別為57個月和43.6%，全身治療有效組預(yù)后顯著好于無效組，中位生存期分別為80個月和30個月，分層分析發(fā)現(xiàn)HR陽性患者生存獲益顯著[31-32]。

3.4 腦轉(zhuǎn)移

對于腦轉(zhuǎn)移病灶，因血腦屏障的存在，系統(tǒng)治療常效果不佳，期待未來新藥的出現(xiàn)改善這部分患者的生存，目前手術(shù)及放療等局部治療有一定優(yōu)勢。因此ASCO指南推薦，對于預(yù)計生存預(yù)后較好的患者且≤3處的腦轉(zhuǎn)移病灶，可進(jìn)行局部放射線切除并輔助全腦放療。

目前轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)數(shù)據(jù)多來自小樣本回顧性研究，MBC中各部位轉(zhuǎn)移灶的外科處理仍處于試驗階段，后續(xù)需要高質(zhì)量的前瞻性實驗數(shù)據(jù)驗證。

4 小結(jié)與展望

越來越多的研究顯示部分寡轉(zhuǎn)移患者更能從局部手術(shù)治療中獲益，而如何篩選出真正寡轉(zhuǎn)移的患者是目前面臨的挑戰(zhàn)。由于系統(tǒng)治療后，腫瘤細(xì)胞的短暫休眠狀態(tài)并未消除惡性腫瘤細(xì)胞潛在侵襲性及轉(zhuǎn)移特性。因此早期識別出真正的“寡轉(zhuǎn)移”并早期治療將是未來轉(zhuǎn)移性乳腺癌外科治療領(lǐng)域的工作重點及難點。目前PET-CT和液體活檢技術(shù)已經(jīng)開始顯示優(yōu)勢，能夠顯著提高寡轉(zhuǎn)移灶的早期檢出比例，有助于進(jìn)行局部治療人群的選擇。對于那些系統(tǒng)治療有效，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均反應(yīng)良好，結(jié)合腫瘤本身特點分子分型、患者的個人身體狀況和心理影響等因素進(jìn)行個體化局部干預(yù)不失為好的選擇，未來部分乳腺癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的局部治療也將能使更多的患者獲益。