李 劍 徐向英，2 呂 研

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤，其中小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)約占全部肺惡性腫瘤的15%～20%。惡性度極高且預后較差，未接受治療的患者中位生存期僅2～4個月[1]。外科手術(shù)只在極少數(shù)I期患者中顯示生存獲益。SCLC的治療藥物首選以鉑類為基礎的化療方案。最常見的是依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案，也是目前為止的一線化療標準方案[2]。雖然SCLC對放化療敏感，但由于其生物學特性決定的其倍增時間短，進展極快且容易復發(fā)的特點，首程治療后約80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者均在1年內(nèi)出現(xiàn)進展或復發(fā)[3]。近年來，隨著精準放療技術(shù)的廣泛應用，越來越多的病人在長期生存中出現(xiàn)了復發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，對于SCLC首程治療后復發(fā)的患者如何進行二線治療也成為了影響SCLC患者生存期的重要因素之一。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2007年1月—2015年12月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院治療的經(jīng)病理確診的局限期SCLC首程治療后復發(fā)或進展的患者病例資料，共86例。其中再程放化綜合治療組(C&R)的患者38例，單純放療組(Radio)24例，單純化療組(Chemo)24例。中位年齡57歲(29～76歲)，首程化療方案為依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)或依托泊苷聯(lián)合卡鉑(EC)方案。

1.2 再程治療方法

所有患者再程放療均采用三維適形放射治療(3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)或適型調(diào)強放射治療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)，定位時患者仰臥位，采用熱塑負壓真空膜固定，患者在平靜呼吸下采用螺旋CT模擬機進行定位掃描，層厚5 mm，掃描范圍包括疾病復發(fā)、進展的部位及相應的淋巴結(jié)引流區(qū)，然后將定位圖像及靶區(qū)信息傳送到Pinnacle-ACQSIM工作站。結(jié)合影像學檢查結(jié)果在ACQ-sim工作站上進行靶區(qū)勾畫。依據(jù)ICRU62號報告，腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)包括腫瘤及縱隔內(nèi)截面直徑≥1 cm的淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(Clinic target volume，CTV)在GTV的基礎上外擴6～8 mm。計劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)在CTV邊緣的基礎上外擴5～8 mm。采用Precise-plan2.02完成治療計劃，根據(jù)劑量體積直方圖(DVH)優(yōu)化設計方案。照射劑量為1.8～2.0 cGy/次，照射總劑量2 000～6 460 cGy，1次/天，5次/周，連續(xù)3～7周。首程放療時，照射野范圍包括原發(fā)腫瘤和(或)縱隔(和)或肺門轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。再程放療時，照射野范圍應盡可能縮小，對于原位復發(fā)的病人，只照射腫瘤GTV，注意正常組織器官受量，盡可能提高腫瘤組織受量。對于遠處轉(zhuǎn)移的病人盡可能的給予根治性劑量。

所有復發(fā)患者均接受3DCRT/IMRT治療，中位照射劑量為5 600 cGy(2 000～6 460 cGy)，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，照射部位包括復發(fā)或進展的肺部病灶、遠處轉(zhuǎn)移灶及直徑≥1 cm的陽性淋巴結(jié)。再程治療的86例患者中，有63例患者接受了化療，其中60例患者接受以鉑類為基礎的聯(lián)合用藥，聯(lián)合藥物主要包括依托泊苷/多西他賽/伊立替康/異環(huán)磷酰胺/吉西他濱/酒石酸長春瑞濱。另有3例患者行單藥化療，其中2例患者接受的化療藥物是依托泊苷，1例接受的是吉西他濱?；煹闹形恢芷跀?shù)為3次(1～5次)。

1.3 療效評價及標準

根據(jù)WHO療效評價標準，在治療結(jié)束后一個月根據(jù)影像學檢查進行近期療效評價，完全緩解(Complete remission，CR)：腫瘤完全消失至少維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤消退≥50%，至少維持4周且無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：腫瘤消退<50%或增大<25%；疾病進展(Progressive disease，PD)：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。CR和PR為有效，SD和PD為無效，總有效率=CR+PR。

1.4 隨訪

復發(fā)或進展的SCLC患者再程治療遠期療效的觀察指標為中位無進展生存期(Progression free survival，PFS)、中位總生存期(Overall survival，OS)和1年、2年、3年總生存率。隨訪截止時間2018年12月31日。局部復發(fā)腫瘤PFS定義為再程治療結(jié)束至腫瘤進展或末次隨訪時間，OS指接受再程治療開始第一天至死亡時間或末次隨訪時間，兩者均以月計算。

1.5 毒副反應評定

根據(jù)美國腫瘤放療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級標準進行評定。

1.6 統(tǒng)計方法

采用R統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和可視化，對不同的治療方式與近期療效和毒副反應的關系分析采用Fisher精確檢驗。繪制不同治療方式的OS和PFS的Kaplan-meier生存曲線，用Log-rank檢驗進行預后差異分析。預后影響因素的單因素分析、多因素分析采用Cox風險回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

再程放化綜合治療組、單純放療組和單純化療組的局部緩解率分別為34.21%、37.50%和29.17%，無統(tǒng)計學差異(χ2=6.999，P=0.1359)(表1)。提示接受放化綜合治療的患者的近期療效并未優(yōu)于單純放療或單純化療。

表1 各組治療近期療效比較[n(%)]

2.2 遠期療效

再程放化綜合治療組、單純化療組和單純放療組1年生存率分別為73.70%、45.40%和32.90%(P=0.015)；2年生存率為52.10%、19.90%和21.90%(P=0.019)；3年生存率為47.4%、19.90%和21.90%(P=0.003)，結(jié)果有統(tǒng)計學差異(表2)。提示接受放化綜合治療的患者的遠期療效優(yōu)于單純放療及單純化療。

表2 各組治療遠期療效比較[n(%)]

2.3 生存期比較

本研究中，再程放化綜合治療組、單純放療組和單純化療組的中位無疾病進展生存時間分別為4個月(1～20個月)、2個月(1～7個月)和3個月(1～16個月)，無統(tǒng)計學差異(P=0.34)(圖1)；再程放化綜合治療組的患者的中位總生存期為25個月(3～135個月)；單純放療組的患者中位總生存期為8個月(1～59個月)；單純化療組的患者中位總生存期為12個月(1～108個月)，有統(tǒng)計學差異(P=0.0089)(圖2)。

2.4 局限期SCLC再程治療生存相關因素分析

單因素分析顯示：再程治療方式、患者復發(fā)時KPS評分狀態(tài)、患者復發(fā)時年齡、患者復發(fā)時出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移、再程放療劑量與SCLC的再程治療生存期有關(P<0.05)(表3)。多因素分析結(jié)果顯示：再程治療方式、患者復發(fā)時出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移、再程放療劑量是患者的獨立預后因素(P<0.05)(表4)。

2.5 治療毒副反應評價

研究中出現(xiàn)的相關毒性反應大多數(shù)患者均可耐受。再程放化綜合治療組出現(xiàn)Ⅳ級的血液學毒性反應4名(10.5%)，出現(xiàn)Ⅲ級的血液學毒性反應6名(15.7%)；單純化療組出現(xiàn)Ⅳ級的血液學毒性患者2名(8.3%)，出現(xiàn)Ⅲ級的血液學毒性反應的患者7名(29.1%)；單純放療組1例出現(xiàn)Ⅲ級的血液學毒性反應(4.1%)(表5)。再程放化綜合治療組與單純放療組的患者均未出現(xiàn)Ⅱ級以上嚴重的放療反應及并發(fā)癥(表6)。三組之間毒性反應結(jié)果沒有統(tǒng)計學意義。但再程放化綜合治療組和單純化療組毒性反應明顯多于單純放療組，提示化療可能導致毒性反應的發(fā)生，但患者可耐受。

圖1 無進展生存期生存曲線

圖2 總生存期生存曲線

表3 SCLC再程治療生存相關單因素分析

表4 SCLC再程治療后OS影響因素的多因素分析

表5 SCLC復發(fā)或進展后再程治療的毒性反應[n(%)]

表6 SCLC復發(fā)或進展后再程治療的毒性反應[n(%)]

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率均最高的惡性腫瘤，其中，SCLC約占肺癌總數(shù)的15～20%[1]。SCLC對初始放化療極為敏感，但是容易出現(xiàn)復發(fā)及進展、生存期短，且目前暫無明顯有效的靶向藥物。對于局限期SCLC出現(xiàn)復發(fā)是否就直接意味著生存期的縮短目前暫無相關文獻的報道，但是復發(fā)后行再程治療可以提高患者的生存率[4]。目前，SCLC患者首程接受過放化療后復發(fā)再程治療的方法主要有化學治療、放射治療、營養(yǎng)支持治療、姑息減癥治療及中藥治療。其中，再程放療是重要的治療手段，對于局部復發(fā)的非小細胞癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，有學者認為應在精準放療的前提下給予單次大劑量，分割次數(shù)少的立體定向放射治療技術(shù)(SABR/SBRT)[5-7]，但對于局部復發(fā)的SCLC，國內(nèi)外暫無相關的文獻報道。

研究發(fā)現(xiàn)，再程治療放化療聯(lián)合療效明顯優(yōu)于單純放療和單純化療，中位總生存期分別為15個月、8個月和6.5個月。歐廣飛等[8]對180例患者行再程治療的回顧性分析結(jié)果顯示與本文相似。李治樺等[9]對152例患者行復發(fā)后再程化療的研究結(jié)果顯示：二線化療可以為一線失敗的患者帶來生存獲益，效果優(yōu)于支持治療。不同的方案近期緩解、無進展生存期和總生存期相似?？傮w的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為39.5%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為59.2%，另有相關文獻報道得出相似的結(jié)果[10]。Gervais等[11]人對于復發(fā)性SCLC二線口服化療(65例)與靜脈化療(66例)進行了相關對比，OS與PFS(月)分別是6.1vs. 5.8和3.0vs. 3.1，DCR為61.6%vs. 45.5%，證明了二線化療時選擇口服給藥的方式也是可行的。對于二線單純應用放射治療的結(jié)果國內(nèi)外暫無報道。

對于近期療效的評價，Shi等[12]對接受二線治療的SCLC患者的調(diào)查研究結(jié)果顯示：PR14例(13.2%)，SD 30例(28.3%)，PD 62例(58.5%)。與本研究的近期療效評價結(jié)果不一致?？紤]是Shi等的研究入組患者包括確診時即為廣泛期的患者，所以PD患者比例明顯增高。

本研究中未觀察到明顯的心臟及脊髓毒性反應，大多數(shù)患者均可耐受。放化組和放療組出現(xiàn)的放療毒性反應主要是Ⅰ級、Ⅱ級的毒性反應，包括頭暈、皮膚色素沉著等。李治樺等[9]研究121例接受二線化療的SCLC患者，其中最常見的血液學毒性為白細胞減少和貧血，Ⅲ度、Ⅳ度的白細胞減少和貧血發(fā)生率分別是32.4%和22.6%。與本研究結(jié)果相似。其四個亞組間血液學毒性沒有差異，與本研究結(jié)果一致。于舒飛等[13]對二線化療的研究結(jié)果也顯示觀察組與對照組間的血液學毒性和非血液學毒性的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異。

綜上所述，再程放療聯(lián)合化療對首程接受放化療失敗的SCLC患者的遠期療效是值得肯定的，毒性反應亦在可耐受范圍內(nèi)。若患者狀態(tài)差，不適合化療、拒絕化療或不適合放療、拒絕放療，單純放療或化療雖可以使患者獲得相似的局部控制率，但遠期療效不及放化綜合治療。精準放療技術(shù)的更新和進步，可大大降低對周圍正常組織的損傷，在保護正常的肺組織的同時，可提高再程放療劑量，使患者獲得更長的生存，但對于接受再程治療的患者的晚期毒副反應及并發(fā)癥還有待于進一步觀察。