陳子印 白艷春 曹洋森 李 堅(jiān) 徐麗麗 趙秋爽 汪 洋

中國(guó)四種最常見的腫瘤分別是肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，這四種癌占所有癌癥病例的57%[1]，同時(shí)我省肝癌發(fā)病率也較高[2]。放射治療是腫瘤的三大治療手段之一，但是應(yīng)用到肝癌上面卻不多，因?yàn)楦闻K的耐受劑量低，加上過去的常規(guī)放療損傷大。隨著放射治療技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，通過物理手段能夠盡量降低正常組織的受照射劑量，放療對(duì)肝癌的貢獻(xiàn)越來越大，國(guó)內(nèi)蔣國(guó)梁教授總結(jié)了原發(fā)性肝癌的治療經(jīng)驗(yàn)，乙肝病人全肝耐受劑量應(yīng)小于23 Gy[3]。近年來將體部立體定向放射治療(SBRT)應(yīng)用在肝癌治療方面的研究越來越多，而且取得了顯著的療效[4]。體部立體定向放射治療是通過多源或者多弧集束照射將射線劑量集中在腫瘤部位，而周圍正常器官受量很低，從而取得對(duì)腫瘤消融式的治療。本研究應(yīng)用4DCT定位，比較了呼氣末3個(gè)連續(xù)時(shí)相和全呼吸時(shí)相兩種靶區(qū)勾畫方式的靶區(qū)體積差異和相同條件的大分割計(jì)劃劑量學(xué)方面的差異，旨在設(shè)計(jì)出更好的定位和治療方式來降低肝癌大分割放射治療危及器官的照射劑量，更好的保護(hù)正常組織，擴(kuò)展大分割放療在肝癌方面的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2017年8月—2018年11月10例肝癌大分割放療患者，其中男性6名，女性4名，年齡41～69歲(中位年齡56歲)。肝左葉3例，右葉7例。Child-Pugh A級(jí)8例，B級(jí)2例。

1.2 4DCT模擬定位

患者定位前一周在病房練習(xí)呼吸，呼吸平穩(wěn)性和重復(fù)性滿足要求后應(yīng)用西門子Definition AS大孔徑定位CT給患者做4DCT定位?；颊咂脚P于SBRT定位體架內(nèi)的真空負(fù)壓袋上，雙手向上舉過頭頂。將帶有6個(gè)Marker方塊至于患者腹部上，并在紅外攝像頭的監(jiān)測(cè)下產(chǎn)生呼吸波形，待波形穩(wěn)定后，進(jìn)行4DCT掃描，掃描范圍從膈肌上到雙腎下。重建10個(gè)呼吸時(shí)相傳輸至MIM6.7.6工作站。

1.3 靶區(qū)和危及器官的勾畫

由同一名副高以上放療醫(yī)師在MIP-10和MIP-3上分別勾畫包含運(yùn)動(dòng)信息的全呼吸時(shí)相內(nèi)靶區(qū)IGTV-10和呼氣末3時(shí)相內(nèi)靶區(qū)IGTV-3，在IGTV-10、IGTV-3的基礎(chǔ)上外放5 mm形成CTV-10和CTV-3，外放5 mm形成PTV-10和PTV-3，危及器官的勾畫包括肝臟、腎臟、小腸、結(jié)腸、胃、脊髓和心臟。

1.4 設(shè)備

西門子Definition AS大孔徑定位CT進(jìn)行4DCT定位，瓦里安IX高能醫(yī)用直線加速器的呼吸門控(Gating)功能來進(jìn)行門控式的放射治療，圖像引導(dǎo)系統(tǒng)(OBI)完成治療前的體位驗(yàn)證，電子射野影響系統(tǒng)(EPID)完成治療前的劑量驗(yàn)證，MIM工作站完成靶區(qū)和危及器官的勾畫，治療計(jì)劃系統(tǒng)(Eclipse)完成放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)工作。

1.5 治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)

運(yùn)用Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)制定放療計(jì)劃，分別在全呼吸時(shí)相靶區(qū)上(Plan-10)和呼吸末3個(gè)連續(xù)時(shí)相靶區(qū)上(Plan-3)制定相同條件的7野動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃(Sliding window)，處方劑量50 Gy/10 f/2周。危及器官按照美國(guó)醫(yī)學(xué)物理師協(xié)會(huì)(AAPM)第101號(hào)報(bào)告和英國(guó)最新的大分割放療危及器官限值文獻(xiàn)具體要求限制[5-6]。靶區(qū)用相同的上下界條件、權(quán)重因子和計(jì)算網(wǎng)格，計(jì)劃優(yōu)化完成后均按照95%的PTV接受100%處方劑量進(jìn)行歸一。

1.6 靶區(qū)體積比較和計(jì)劃的劑量學(xué)比較

首先比較IGTV、CTV、PTV靶區(qū)的體積差異；第二比較危及器官照射劑量，包括脊髓Dmax、肝臟平均照射劑量Dmean、肝臟小于15 Gy照射體積、腎臟平均照射劑量Dmean、小腸Dmax、結(jié)腸Dmax、胃Dmax、心臟Dmax；最后比較PTV的適型性指數(shù)(HI)和均勻性指數(shù)(CI)。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)兩種勾畫的靶區(qū)體積，兩種計(jì)劃的危及器官所受照射劑量和靶區(qū)參數(shù)的比較行配對(duì)t檢驗(yàn)(數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種勾畫方式的靶區(qū)體積差異比較

全呼吸時(shí)相下勾畫的IGTV-10大于呼氣末3個(gè)連續(xù)時(shí)相下勾畫的IGTV-3，外放形成的CTV-10和PTV-10大于CTV-3和PTV-3，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IGTV-10相比于IGTV3為：(83.25±78.50)ccvs.(42.09±49.51)cc(P=0.003)，CTV-10相比于CTV-3為：(154.50±111.78)ccvs.(103.05±80.16)cc(P=0.002)，PTV-10相比于PTV-3為：(116.81±95.97)ccvs.(72.50±68.17)cc(P=0.003)。選擇呼氣末3個(gè)連續(xù)時(shí)相勾畫靶區(qū)能明顯縮小靶區(qū)的體積，進(jìn)而縮小照射范圍，降低放射損傷(表1)。

表1 兩種勾畫方式的靶區(qū)體積差異比較(cc)

2.2 兩組大分割計(jì)劃危及器官劑量學(xué)比較

在劑量體積直方圖(DVH)上讀取出危及器官的受照劑量情況。在危及器官照射劑量方面兩組計(jì)劃有較大差異，呼氣末3時(shí)相計(jì)劃Plan-3更好的保護(hù)了危及器官，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Plan-10相比Plan-3，肝臟Dmean為：(14.32±6.67)Gyvs.(11.40±5.49)Gy，小于15 Gy的肝臟照射體積為：(894.05±346.01)ccvs.(1000.49±303.96)cc(P=0.001)，小腸Dmax為：(26.50±11.82)Gyvs.(21.16±8.54)Gy(P=0.003)，結(jié)腸Dmax為：(25.59±12.38)Gyvs.(20.83±9.07)Gy(P=0.005)，心臟Dmax為：(20.38±17.21)Gyvs.(14.09±11.89)Gy(P=0.037)，脊髓Dmax為：(13.36±8.37)Gyvs.(12.01±7.35)Gy(P=0.026)，胃Dmax為：(25.09±11.66)Gyvs.(20.88±10.07)Gy(P=0.005)，腎臟Dmax為：(3.51±4.02)Gyvs.(2.63±3.43)Gy(P=0.030)。呼氣末3時(shí)相計(jì)劃相比全時(shí)相計(jì)劃明顯降低了各危及器官的照射劑量，更好的保護(hù)了正常組織(表2)。

表2 兩組計(jì)劃各危及器官的照射劑量比較

表3 兩組計(jì)劃HI和CI比較

2.3 兩組計(jì)劃的靶區(qū)適型性指數(shù)(HI)和均勻性指數(shù)(CI)比較

兩組計(jì)劃的HI和CI差異較小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

3 討論

肝臟對(duì)放射治療的耐受性低，在我國(guó)大多數(shù)肝癌病例為乙型肝炎或者丙型肝炎，過去采用的全肝或者半肝照射，致放射性肝病(Radiation induced liver disease，RILD)的發(fā)生率很高，所以放療在肝癌方面的應(yīng)用較少。隨著放射物理和放射治療技術(shù)的發(fā)展，特別是照射技術(shù)IMRT的應(yīng)用和腫瘤呼吸運(yùn)動(dòng)管理技術(shù)的進(jìn)步，使得放療在肝癌中的應(yīng)用越來越廣泛。肝癌是一個(gè)中等放射敏感的腫瘤，大分割照射對(duì)它的殺滅效應(yīng)可能更好。1995年，Blomgren等[7]最早應(yīng)用SBRT治療肝癌，針對(duì)11例原發(fā)肝癌，進(jìn)行15～45 Gy，1～3次，獲得100%的1年局部控制率，并且毒副作用很小。Kim等[8]報(bào)道放射治療肝癌門靜脈癌栓(PVT)的劑量反應(yīng)關(guān)系，59例病人，腫瘤平均照射劑量在有反應(yīng)組(CR+PR)和無反應(yīng)組(NR+PD)分別為：BED=59.6±5.6 Gy10和54.9±8.5 Gy10(P=0.036)；劑量BED<58 Gy10和≥58 Gy10的反應(yīng)率(CR+PR)分別為20%和54.6%(P=0.034)，提示療效與劑量有關(guān)，總BED >58 Gy。本研究采用50 Gy/10 f/2周(BED=75 Gy)的大分割劑量分割方式，通過7野動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)(Sliding window)技術(shù)盡量的提高腫瘤劑量，同時(shí)降低危及器官的劑量。

肝癌隨呼吸移動(dòng)度很大，在應(yīng)用沒有呼吸運(yùn)動(dòng)管理功能的外照射射線裝置進(jìn)行肝癌的放射治療時(shí)，只能外放較大的個(gè)體化ITV來保證整個(gè)腫瘤的照射劑量，這無疑導(dǎo)致了很多危及器官受到了不必要的照射，增加了并發(fā)癥發(fā)生的可能性，限制了靶區(qū)的總照射劑量。近年發(fā)展起來的4DCT技術(shù)和呼吸門控技術(shù)減小了腫瘤運(yùn)動(dòng)帶來的正常組織過多照射問題。國(guó)內(nèi)孫宗文等[9]和國(guó)外Seppenwoolde等[10]的報(bào)道指出了腫瘤在呼氣末運(yùn)動(dòng)更加平穩(wěn)，更適合治療。本研究運(yùn)用4DCT定位，比較分析發(fā)現(xiàn)呼氣末3時(shí)相的靶區(qū)相比于全時(shí)相靶區(qū)，明顯縮小了IGTV、CTV和PTV范圍(P<0.05)，進(jìn)而減小了照射范圍。

在計(jì)劃劑量學(xué)方面，給予兩種靶區(qū)勾畫方式的PTV 50 Gy/10 f/2周大分割處方劑量，相同的危及器官限值條件、靶區(qū)上下界和權(quán)重因子，計(jì)劃完成后歸一到相同的水平，即95%的PTV接受100%的處方劑量。通過對(duì)劑量體積直方圖(DVH)數(shù)據(jù)的提取和比較發(fā)現(xiàn)在危及器官的保護(hù)方面，兩組計(jì)劃有較大的差異，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在肝臟的照射劑量方面，平均照射劑量由(14.32±6.67)Gy降低至(11.40±5.49)Gy(P=0.001)，照射劑量小于15 Gy的肝體積(mL)方面Plan-10為(894.05±346.01)mL，Plan-3為(1000.49±303.96)cc(P=0.001)，通過比較發(fā)現(xiàn)呼吸門控計(jì)劃更好的保護(hù)了肝臟組織，有降低放射性肝炎放生的可能性，其他危及器官的照射劑量也被不同程度的降低。靶區(qū)的HI和CI方面兩組計(jì)劃差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過本研究發(fā)現(xiàn)相比于全時(shí)相的選擇，呼吸末3個(gè)連續(xù)時(shí)相的靶區(qū)勾畫方式在縮小肝癌靶區(qū)體積方面有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在計(jì)劃劑量學(xué)方面降低了正常器官照射劑量，更好的保護(hù)了危及器官，這就為肝癌大分割放療提供了更好的選擇。本研究提示應(yīng)用呼吸門控方式來開展肝癌大分割放射治療是可行的，是一種值得被推廣的放射治療技術(shù)。