鄧明新 張 穎

環(huán)狀RNA(Circular RNAs，circRNA)是一種非編碼RNA分子，廣泛存在于人體內(nèi)，通過與miRNA相互作用進(jìn)而在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。環(huán)狀RNA富含miRNA結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞中起到內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miRNA的海綿作用，從而調(diào)控mRNA剪切或轉(zhuǎn)錄及親本基因的表達(dá)，進(jìn)而影響其生物學(xué)特征。差異表達(dá)的miRNA可能通過調(diào)控癌基因和抑癌基因的翻譯從而參與多種腫瘤發(fā)生過程，同時(shí)這種差異表達(dá)與腫瘤的分類、藥物耐藥性和預(yù)后息息相關(guān)。卵巢癌(Ovarian cancer)是婦科常見的惡性腫瘤，具有早期診斷困難、預(yù)后較差的特點(diǎn)，其病死率高，已成為嚴(yán)重威脅婦女生命和健康的癌癥之一，因此，尋找一種新型、特異、有效的早期診斷標(biāo)志物已成為卵巢癌研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前已有多種miRNA成為公認(rèn)的卵巢癌生物標(biāo)志物，故而通過環(huán)狀RNA來早期診斷卵巢癌具有良好的前景。本綜述總結(jié)了環(huán)狀RNA在卵巢癌中表達(dá)、作用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以期探討環(huán)狀RNA在該病診斷治療方面的前景。

1 環(huán)狀RNA在卵巢癌中的表達(dá)

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，但卵巢癌致死率卻占各類婦科腫瘤的首位，主要原因是早期卵巢癌患者的癥狀無明顯特異性，且缺乏有效的早期診斷方法。目前晚期卵巢癌患者的主要治療手段是減瘤手術(shù)和卡鉑/紫杉醇輔助化療等，但遠(yuǎn)期療效不理想，具有較高復(fù)發(fā)率。正是因?yàn)槁殉舶╇y以被早期診斷，而晚期卵巢癌難以治愈，因此卵巢癌對(duì)婦女生命造成嚴(yán)重威脅。尋找新的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)有助于提高卵巢癌的早期診斷率和改善晚期卵巢癌的治療效果?；蛟\斷與基因治療腫瘤是當(dāng)今熱門的研究話題之一。環(huán)狀RNA在多種腫瘤中常出現(xiàn)異常表達(dá)，如肺癌過表達(dá)circ-001567[1]，卵巢癌過表達(dá)circ_001567[2]。環(huán)狀RNA可參與調(diào)控多種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如NF-KB通路[3]、TGF-β通路[4]，而這些通路會(huì)影響卵巢癌的增殖、侵襲、遷移與EMT進(jìn)程等。目前認(rèn)為環(huán)狀RNA的作用主要是作為miRNA的海綿，解除miRNA對(duì)mRNA的抑制作用，從而調(diào)控卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。例如：在卵巢癌中，circ-61140是miR-370的海綿[5]，circ-ITCH是miR-145的海綿[6]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，多種miRNA在卵巢癌組織中顯示差異性表達(dá)，如miR-150[7]、miR-455-5p[8]。因此血清中差異表達(dá)的miRNA有可能作為卵巢癌早期診斷的新型標(biāo)志物，如何逆轉(zhuǎn)體內(nèi)差異表達(dá)的miRNA也可作為治療新靶點(diǎn)。既然多種miRNA與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而環(huán)狀RNA作為有調(diào)控卵巢癌作用的miRNA的海綿，其與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切，同時(shí)尚有很多miRNA未找到與其相互作用的環(huán)狀RNA，因而環(huán)狀RNA的研究可能成為卵巢癌的診斷與治療中的熱點(diǎn)。

多篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中具有穩(wěn)定差異性表達(dá)的環(huán)狀RNA，例如，circ-61140[5]、circ-001567[2]、circ-HIPK3[9]、circ-0051240[10]、circ-0008219[11]、circ-1656[12]、circ-EXOC6B和circ-N4BP2L2[13]等在卵巢癌中高表達(dá)，circ-ITCH[6]等在卵巢癌中低表達(dá)。隨著研究的更加深入，相信以后會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的環(huán)狀RNA在卵巢癌中差異性表達(dá)。

2 環(huán)狀RNA在卵巢癌中的作用及作用機(jī)制

2.1 環(huán)狀RNA作為抑癌基因在卵巢癌中的作用及作用機(jī)制

多種環(huán)狀RNA可能作為抑癌基因抑制卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移與侵襲能力，誘導(dǎo)其凋亡，增加其對(duì)化療藥物的敏感性。例如：Hu等[6]發(fā)現(xiàn)，miR-145可以通過靶向RASA1起促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展作用，而circ-ITCH通過作為miR-145的海綿從而抑制miR-145表達(dá)，因此circ-ITCH能抑制卵巢癌的進(jìn)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-141可以通過靶向klf12/sp1/survivin axis[14]和KEAP1[15]來增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的生存能力，而circ-100338[16]和circ-010567[17]能海綿結(jié)合miR-141，因此它們可能作為抑癌基因抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移、侵襲和生存能力。

2.2 環(huán)狀RNA作為癌基因在卵巢癌中的作用及作用機(jī)制

多種環(huán)狀RNA可能作為癌基因從而增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移與侵襲能力，減緩其凋亡與對(duì)化療藥物的敏感性。Chen等[5]發(fā)現(xiàn)，miR-370可以通過靶向FOXM1從而抑制卵巢癌的進(jìn)展，而circ-61140通過作為miR-370的海綿從而抑制miR-370的表達(dá)而起促癌的作用。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)，circ-0051240通過海綿結(jié)合miR-637從而使KLK4表達(dá)增加而在卵巢癌中起癌基因作用。另外有研究表明，miR-193a的升高可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖[18]，circ-HIPK3在卵巢癌中高表達(dá)[9]，而且circ-HIPK3很有可能是通過海綿結(jié)合miR-193從而起促癌的作用[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR-7對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)有抑制作用[20]，EGFR的過表達(dá)與各種腫瘤包括卵巢癌的發(fā)生有關(guān)[21]，而CiRS-7與miR-7呈負(fù)相關(guān)[22]，因此CiRS-7可能通過抑制miR-7的表達(dá)使EGFR的表達(dá)量增加起促癌的作用。再如，miR-145可以通過下調(diào)c-Myc的表達(dá)來抑制卵巢癌的進(jìn)展[23]，而circ-001569能與miR-145的海綿結(jié)合起促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展的作用[24]。

2.3 環(huán)狀RNA作為爭(zhēng)議的基因在卵巢癌中的作用及作用機(jī)制

circ-ITCH可以使miR-22、miR-214、miR-17、miR-224、p21和PTEN等基因的表達(dá)降低。miR-22在卵巢癌中表達(dá)減少[25]，可引起卵巢癌細(xì)胞凋亡[26]，而circ-ITCH可以下調(diào)miR-22的表達(dá)從而作為癌基因發(fā)揮作用[27]。miR-214在卵巢癌中起促進(jìn)卵巢癌的作用[28]，而circ-ITCH通過抑制miR-214的表達(dá)從而作為抑癌基因發(fā)揮作用[29]。miR-17在卵巢癌中的作用存在爭(zhēng)議，有研究證明其能通過靶向ITGA5和ITGB1等基因發(fā)揮抑制卵巢癌的作用[30]，有的研究卻認(rèn)為其能通過靶向PTEN信號(hào)通路來發(fā)揮促進(jìn)卵巢癌的作用[31]。miR-224[32]、p21[33]、PTEN[34]等都是已知的卵巢腫瘤抑制因子。而circ-ITCH能抑制miR-17、miR-224、p21和PTEN的表達(dá)[35]，因此circ-ITCH在卵巢癌中的作用存在爭(zhēng)議。

3 環(huán)狀RNA在卵巢癌診斷治療方面的前景

長(zhǎng)期以來，疾病的診斷主要依據(jù)病史、癥狀、體征和各種輔助檢查，然而上述檢查方法都具有其各自的局限性，使得許多疾病未能被及時(shí)準(zhǔn)確地診斷，從而延誤了治療良機(jī)?；蛟\斷，尤其是通過環(huán)狀RNA來早期診斷疾病，具有良好的開發(fā)前景?，F(xiàn)在，已有多種miRNA成為了公認(rèn)的卵巢癌生物標(biāo)志物，例如：miR-145就是一個(gè)典型的卵巢癌早期標(biāo)志物[19]，那么circ-ITCH作為miR-145的海綿必定也能成為卵巢癌早期標(biāo)志物之一[6]。CA-125是卵巢癌中的一個(gè)經(jīng)典的腫瘤指標(biāo)，其診斷的敏感性較高，但特異性較差，與CA-125相比，miR-200b的敏感性與特異性均較高，是新型的卵巢癌早期標(biāo)志物[36]，circ-000839能與miR-200b相互作用[37]，因此其也很可能成為卵巢癌早期標(biāo)志物之一。

基因治療是一種全新的疾病治療方法。雖然其中許多方案已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或?qū)嵤╇A段，但是目前在卵巢癌的治療方面尚缺乏miRNA或環(huán)狀RNA治療的例子。目前也有學(xué)者認(rèn)為如miR-378能用來判斷卵巢癌治療的效果[38]，circ-LMO7作為miR-378的海綿用于卵巢癌治療效果的判斷也有十分廣闊的應(yīng)用前景[39]。未來還可研究通過注射作為抑癌基因的環(huán)狀RNA、通過特定手段敲除作為癌基因的環(huán)狀RNA來預(yù)防與治療卵巢癌。目前基因治療在理論和技術(shù)上仍面臨治療基因少、基因轉(zhuǎn)移效率低、基因表達(dá)的可調(diào)控性差等困難，在倫理道德上也存在很多爭(zhēng)議。但在克服了這些挑戰(zhàn)之后，基因治療將迎來突破性的進(jìn)展，從而在不久的將來真正成為一種常規(guī)的治療方法，為維護(hù)人類健康做出重要貢獻(xiàn)。

4 小結(jié)與展望

隨著我們生活水平的提高，我們所遭受的疾病也發(fā)生了變化?；几腥拘约膊〉娜嗽缴?，患包括卵巢癌在內(nèi)的腫瘤性疾病的人越多。卵巢癌診斷和治療的突破點(diǎn)之一是環(huán)狀RNA。然而，環(huán)狀RNA在卵巢癌中的作用和機(jī)制尚不清楚。作為miRNA的海綿，環(huán)狀RNA極有可能與卵巢癌有關(guān)。我們對(duì)miRNA分子與卵巢癌的關(guān)系有足夠的實(shí)驗(yàn)支持，但是關(guān)于環(huán)狀RNA分子與卵巢癌的實(shí)驗(yàn)卻很少，因而缺乏實(shí)驗(yàn)支持。今后，我們必須對(duì)關(guān)于環(huán)狀RNA和卵巢癌做更多的實(shí)驗(yàn)，不斷探索更多在卵巢癌中差異性表達(dá)的環(huán)狀RNA，進(jìn)一步研究其作用與作用機(jī)制，為卵巢癌的診斷和治療提供新的思路。