王顯紅,張媛君,姜盼盼,董昌宏,權(quán)金星*
(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000; 2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,甘肅 蘭州 730000; 3.寧夏醫(yī)科大學(xué),寧夏 銀川 750000)
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)為常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病,發(fā)病年齡主要集中于青春期,發(fā)病率較高。目前對(duì)于PCOS起病原因的研究主流觀點(diǎn)認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。多囊卵巢綜合征臨床癥狀主要表現(xiàn)為肥胖、多毛、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)等,常導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高雄激素血癥、不孕、流產(chǎn),增加了高血壓、高血脂、糖代謝受損(IGT)或2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)、非酒精性脂肪肝、肝功能異常、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的風(fēng)險(xiǎn)[1]并嚴(yán)重影響心理健康,目前尚無(wú)明確的治療方案。既往治療PCOS的藥物主要是二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、克羅米芬等。2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表的PCOS的立場(chǎng)聲明中胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑被推薦使用于PCOS的女性患者。胰高血糖素樣肽-1是回腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的一種腦腸肽,與其受體結(jié)合后,促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、胰島β細(xì)胞增殖和分化并抑制其凋亡、延遲胃排空,同時(shí)不會(huì)引起體重增加和低血糖,從而保護(hù)了胰島β細(xì)胞功能,其類似物或GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA)具有相同作用機(jī)制及效果,目前國(guó)際上被批準(zhǔn)用于PCOS的GLP-1受體激動(dòng)劑藥物只有短效艾塞那肽和長(zhǎng)效利拉魯肽(LIRA)。本文就GLP-1受體激動(dòng)劑單獨(dú)用藥或與二甲雙胍聯(lián)合用藥在PCOS的治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
多囊卵巢綜合征主要表現(xiàn)為體內(nèi)多項(xiàng)激素紊亂,肥胖是PCOS臨床特征之一,而肥胖可以進(jìn)一步加劇PCOS激素紊亂并加重臨床癥狀,使得體重繼續(xù)增加[2],因此,減輕體重成為PCOS治療的首要目標(biāo),即使是輕微的減輕體重也能改善IR[3]。生活干預(yù)是PCOS管理的第一線,但是生活干預(yù)并不能達(dá)到PCOS患者減輕體重的要求,藥物治療便成為PCOS減輕體重的必然選擇,因此藥物的減重效果和安全性成為學(xué)者首要關(guān)注的問(wèn)題。目前治療肥胖的藥物有二甲雙胍、奧利司他等。GLP-1作為腸促胰島素家族的一種激素,自2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)批準(zhǔn)用于PCOS患者的治療,一項(xiàng)觀察性研究“利拉魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征婦女體重的影響”[4]發(fā)現(xiàn):利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療結(jié)合生活方式干預(yù)對(duì)超重和肥胖的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的減重效果顯著,提示利拉魯肽可能是PCOS患者減肥的有效藥物之一。因此,將GLP-1激動(dòng)劑用于多囊卵巢綜合征患者的治療的理論依據(jù)在于GLP-1激動(dòng)劑可以改善PCOS患者的肥胖癥狀等。
Mojca Jensterle[5]等人2016年發(fā)表的文章中將30名PCOS患者(平均年齡 33.1±6.1歲)隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽(COMBO)組與利拉魯肽 3mg(LIRA3)組,COMBO組中利拉魯肽用量為:1.2 mg qd,LIRA3組中利拉魯肽用量為:3 mg qd,治療12周后測(cè)體重、BMI及腰圍結(jié)果對(duì)比如下(COMBO組vs LIRA3組):(1)體重減輕:3.6±2.5kg vs 6.3±3.7kg(P=0.062);(2)BMI降低:1.3±0.9kg/㎡ vs 2.2±1.3kg/㎡(P=0.05);(3)腰圍減少:2.2±6.2cm vs 4.2±3.4cm(P=0.014)。
由此可以發(fā)現(xiàn),治療后兩組分別在上述三項(xiàng)指標(biāo)方面較試驗(yàn)前顯著降低,但兩組間P值均>0.01,提示兩組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異不明顯,盡管如此,但是LIRA3組由于利拉魯肽劑量較大,其療效也更加明顯。
Mojca Jensterle[5]等人在此試驗(yàn)之前的研究發(fā)現(xiàn):對(duì)單純性肥胖PCOS進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床研究,分為低劑量利拉魯肽(1.2 mg)加二甲雙胍組與單獨(dú)使用低劑量利拉魯肽(1.2 mg)組,結(jié)果低劑量利拉魯肽單藥治療組約40%患者實(shí)現(xiàn)了體重減輕5%,而低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組約60%患者實(shí)現(xiàn)了體重減輕5%。該研究表明同樣低劑量利拉魯肽的情況下聯(lián)合使用二甲雙胍可以更有效降低體重。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者經(jīng)二甲雙胍與生活干預(yù)后體重下降至少5%后隨機(jī)分為低劑量LIRA 1.2 mg聯(lián)合二甲雙胍、二甲雙胍和LIRA 1.2 mg低劑量單獨(dú)干預(yù)治療12周后,聯(lián)合用藥組降低6.5 kg,利拉魯肽組3.8 kg,而二甲雙胍組只下降1.2 kg。
由上述三個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),治療由多囊卵巢綜合征引起的肥胖時(shí),低劑量利拉魯肽與二甲雙胍搭配療效更佳。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能增加GLP-1表達(dá);同時(shí)在人非糖尿病受試者口服葡萄糖后發(fā)現(xiàn),二甲雙胍也會(huì)增加GLP-1表達(dá)量。無(wú)論糖尿病還是非糖尿病患者長(zhǎng)期接觸二甲雙胍都會(huì)增加體內(nèi)GLP-1含量;二甲雙胍通過(guò)刺激GLP-1受體的表達(dá)和胰島素誘導(dǎo)的信號(hào)通路,從而增強(qiáng)GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽)減輕體重的療效。綜上所述在PCOS肥胖患者中,低劑量/高劑量LIRA單藥或聯(lián)合二甲雙胍均可實(shí)現(xiàn)PCOS患者體重顯著減輕,使用相同低劑量LIRA時(shí)聯(lián)合二甲雙胍效果更好。
GLP-1受體激動(dòng)劑可以快速減輕體重,但是停藥后患者體重易于反彈,為此Simona Ferjan等進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),減輕體重后給予西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥,可防止GLP-1受體激動(dòng)劑治療的PCOS患者停藥后體重反彈的發(fā)生。
PCOS是無(wú)排卵性、低排卵不孕最常見(jiàn)的原因,其核心是卵巢功能障礙,胚胎著床率、臨床妊娠率和出生率較低,流產(chǎn)率較高,成熟和受精的卵細(xì)胞也較少,月經(jīng)周期長(zhǎng)。卵泡發(fā)育是一個(gè)高度復(fù)雜的過(guò)程,與多種激素有關(guān),除了常見(jiàn)的性腺激素影響外,早期發(fā)育的卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的抗苗勒氏激素(AMH)也是重要激素之一,AMH可以抑制卵泡募集和促卵泡生成激素(FSH)依賴的卵泡生長(zhǎng),被認(rèn)為對(duì)健康個(gè)體的卵巢儲(chǔ)備功能具有保護(hù)作用。多囊卵巢綜合征通過(guò)增加不同生長(zhǎng)階段的卵泡(主要以產(chǎn)生AMH的前腔和小腔濾泡尤為明顯)數(shù)量,產(chǎn)生高于正常水平的AMH,過(guò)多的AMH失去了正常的保護(hù)機(jī)制,導(dǎo)致“濾泡停止發(fā)育”和無(wú)排卵,在多囊卵巢綜合征的超重女性中,減重可以恢復(fù)被抑制卵泡的發(fā)育,調(diào)節(jié)月經(jīng)周期;據(jù)報(bào)道懷孕率(PR)和活產(chǎn)率與體外受精前的減重具有顯著相關(guān)性;除此之外,胰島素是導(dǎo)致多囊卵巢綜合征患者不孕的另一重要因素,其固有的和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗導(dǎo)致代償性高胰島素血癥,高胰島素血癥會(huì)使體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的氫氧化鈉并刺激卵巢雄激素的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致不孕。目前,關(guān)于GLP-1激動(dòng)劑治療PCOS患者的不孕及性腺激素紊亂的療效尚存爭(zhēng)議。
Vesna Salamun等人2018年報(bào)道了一項(xiàng)二甲雙胍(MET)對(duì)比二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽(COMBI)在治療PCOS肥胖患者不孕療效的研究,將28例不孕的PCOS肥胖患者隨機(jī)分為MET組(1000 mg bid)和COMBI組(1000 mg bid+LIRA 1.2 mg qd)進(jìn)行為期12周的治療,4周后再給予卵巢刺激,觀察體重、胚胎移植后妊娠率等相關(guān)指標(biāo),結(jié)果對(duì)比如下(COMBI組vs MET組):(1)體重減輕:7.5±3.9 kgvs 7.0±6.0 kg(P=0.246);(2)胚胎移植后妊娠率:85.7% vs 28.6%(P=0.03);(3)聯(lián)合用藥組12個(gè)月累計(jì)體外受精妊娠率(體外受精妊娠率(PR)定義為超聲顯示胎兒心臟活動(dòng)證實(shí)的臨床妊娠數(shù),除以總循環(huán)次數(shù)或胚胎移植次數(shù)(ET))COMBI組為69.2%,MET組為35.7%。
盡管該實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異,但是從結(jié)果的對(duì)比中可以觀察到COMBI組臨床療效更為顯著。由此可以推測(cè):治療PCOS所致的不孕時(shí)同等劑量的二甲雙胍配合利拉魯肽其療效更佳。
Malin Nylande等學(xué)者在利拉格魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征卵巢功能障礙的影響隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)研究,72名多囊卵巢綜合征患者被分配使用利拉魯肽或安慰劑(1.8 mg/d)進(jìn)行干預(yù),比例為2:1。在基線和隨訪26周時(shí),評(píng)估出血模式、AMH、性激素和促性腺激素水平,并評(píng)估卵巢形態(tài)學(xué):(1)體重減輕:與安慰劑組相比:LIRA組體重減輕5.2公斤(P<0.0001)。
(2)改善出血率:L I R A 組對(duì)比安慰劑組:28%(P<0.001) vs 14%(P<0.05)。
(3)SHBG、睪酮水平:LIRA組對(duì)比安慰劑組:SHBG升高7.4 nmol/L(P<0.05),游離睪酮降低0.005 nmol/L(P=0.05)。
(4)卵巢體積:LIRA組對(duì)比安慰劑組:利拉魯肽組減少1.6 ml(95%CI 3.3~0.1)。
由該臨床試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn):GLP-1受體激動(dòng)劑組較安慰劑組在改善多囊卵巢綜合征患者月經(jīng)規(guī)律和卵巢形態(tài),調(diào)節(jié)AMN、性激素及促性激素分泌方面效果顯著。另外,一些臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn):GLP-1受體激動(dòng)劑不論作為單一療法或聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖PCOS女性,在減輕體重和降低睪酮水平方面效果顯著,而對(duì)胰島素水平、胰島素敏感性和月經(jīng)模式無(wú)顯著影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,GLP-1激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢代償軸,從而調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素的神經(jīng)內(nèi)分泌,由于GLP-1激動(dòng)劑是一種有效的減重藥物及胰島素增敏劑,理論上認(rèn)為通過(guò)減輕體重及調(diào)節(jié)高胰島素血癥從而可以改善生殖結(jié)果。上述研究的結(jié)果表明:GLP-1受體激動(dòng)劑在治療PCOS所致不孕時(shí)具有某一方面或某幾方面的潛在有益影響,為未來(lái)PCOS所致不孕的治療提供了新的治療與研究方向,目前仍需大樣本量的臨床觀察性試驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)其療效加以驗(yàn)證。
多年來(lái),學(xué)者們?cè)诙嗄衣殉簿C合征的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)PCOS除了與肥胖、高雄激素、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異?;?型糖尿病(T2DM)、不孕等內(nèi)分泌激素紊亂有關(guān),還與血脂異常、非酒精性脂肪肝(NAFLD)肝功能異常和心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。超重、肥胖的多囊卵巢綜合征女性患代謝綜合征(MetS)的風(fēng)險(xiǎn)更高,過(guò)早動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)也增高。
胰島素抵抗的PCOS肥胖婦女罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較健康女性顯著增高,隨著病程的延長(zhǎng),脂質(zhì)代謝紊亂,患者并發(fā)肝脂肪變性和非酒精性脂肪肝(NAFLD)影響肝臟功能異常,與健康女性相比,多囊卵巢綜合征女性患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高4倍,此外,血清睪酮水平超過(guò)3 nmol/L,PCOS女性發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)至少會(huì)增加兩倍。PCOS受高雄激素血癥、血脂異常、高血糖、胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥以及低度炎癥的影響,在PCOS女性人群中產(chǎn)生并加重非酒精性脂肪肝(NAFLD)。前期已有學(xué)者研究通過(guò)調(diào)整BMI和胰島素抵抗平穩(wěn),高雄激素性PCOS婦女的肝脂肪含量高于正常雄激素的患者。研究還發(fā)現(xiàn),雄激素水平升高與NAFLD之間的關(guān)系不是獨(dú)立的,而是由IR介導(dǎo)的,JOHN E認(rèn)為PCOS中IR與NAFLD的關(guān)聯(lián)點(diǎn)可能是性激素結(jié)合球蛋白(SHBG),就其發(fā)展機(jī)制尚未明確。此外,PCOS女性除了發(fā)展為NAFLD外,還有一種較為嚴(yán)重的命名為非脂肪性肝炎(NASH)的疾病,是一種伴隨有或無(wú)肝纖維化的肝炎,目前被認(rèn)為是肝硬化的主要原因。就目前治療PCOS的藥物比如口服避孕藥和抗雄激素在內(nèi)的多種PCOS治療藥物對(duì)肝臟代謝和肝臟功能都會(huì)產(chǎn)生不良影響,從而加重了肝臟負(fù)擔(dān),加快了肝硬化的發(fā)展。因此,臨床工作者迫切的希望找到肝損傷較小且治療PCOS效果較好的藥物。
在治療方面,改變生活方式同時(shí)結(jié)合藥物治療對(duì)肝脂肪變性有較好的療效。研究結(jié)果表明,減重5%~10%便可以明顯降低肝脂肪變性發(fā)病率。GLP-1受體激動(dòng)劑具有減輕體重,改善胰島素抵抗,降低高雄激素血癥等諸多優(yōu)點(diǎn),理論上是一種降低肝臟脂肪含量和NAFLD總體患病率的良好藥物,Signe Fr?ssing MD等人基于該理論基礎(chǔ)上進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)納入72名PCOS女性,并且體重指數(shù)為>25 kg/m2和/或胰島素抵抗,隨機(jī)為利拉魯肽組和安慰劑組(2:1),分別給予利拉魯肽治療或安慰劑1.8 mg/d治療26周,檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)并與安慰劑組作對(duì)比如下:(1)利拉魯肽治療組使體重減輕5.2 kg(5.6%);(2)肝臟脂肪含量減少44%;(3)內(nèi)臟脂肪組織減少18%;(4)性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平上升19%(P=0.03);(5)游離睪酮下降19%(P=0.054);(6)NAFLD患病率下降三分之二(均P<0.01)。
通過(guò)該研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可顯著降低PCOS患者體重,肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織含量并改善高雄狀態(tài)從而降低NAFLD患病率。
目前,關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑治療PCOS患者NAFLD的研究較少且研究樣本量均較小,仍需大量臨床前瞻性研究以評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑用于PCOS患者肝臟脂肪病變方面的療效。
根據(jù)多囊卵巢綜合征鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)可知,PCOS亦存在代謝紊亂,包括腹部肥胖,高血壓和血脂異常,以及胰島素抵抗;從而增加了PCOS發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),如頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜增厚,糖耐量受損或糖尿病。
PCOS患者多表現(xiàn)為肥胖,而肥胖又以低度炎癥狀態(tài)為特征,內(nèi)臟脂肪組織分泌促炎脂肪因子,促進(jìn)炎癥狀態(tài)形成,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。因此,GLP-1受體激動(dòng)劑使得PCOS患者通過(guò)減輕體重,從而降低血管內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)繼而降低CVD誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
高血壓、血脂代謝異常是臨床上心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,隨著高血壓長(zhǎng)時(shí)間較高血壓壓力損傷血管內(nèi)膜,血脂代謝異常堆積,頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加,甚至增加了靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。利拉格魯肽治療PCOS隨機(jī)試驗(yàn),研究其對(duì)血栓形成的潛在影響;72名PCOS女性以2:1的比例隨機(jī)分為利拉魯肽或安慰劑組(1.8 mg/d)。檢測(cè)結(jié)果示:(1)平均體重減輕:利拉魯肽組下降了5.2 kg(P<0.001);(2)峰值凝血酶濃度:利拉魯肽組下降16.71 nmol/L(P<0.05);(3)滯后時(shí)間和峰值時(shí)間分別增加0.13分鐘(P<0.05)和0.38分鐘(P<0.05),組間無(wú)差異;(4)纖溶酶原激活物抑制劑-1:利拉魯肽組vs對(duì)照組降低16%(P=0.10)。
綜上可知,GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)用于PCOS患者,減輕體重,降低炎癥反應(yīng)、減少凝血酶的產(chǎn)生,甚至伴隨有改善纖維蛋白溶解的趨勢(shì),另外,已有研究發(fā)現(xiàn)減輕體重還可以改善血小板功能,研究發(fā)現(xiàn),體重減輕后前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)抑制血小板聚集的作用有所增強(qiáng),從而,間接地改善了血小板功能。Hassan Kahal等提出血小板功能的變化可能仍然是利拉魯肽的獨(dú)立影響因素,GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)血小板功能和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的有益作用。
綜上所述,基于前期研究成果及臨床的使用效果評(píng)估,GLP-1受體激動(dòng)劑在多囊卵巢綜合征患者的肥胖(胰島素抵抗、高胰島素血癥),不孕(低排卵、不排卵、高雄激素血癥),代謝紊亂(肝臟NAFLD及心血管代謝異常疾病)等方面均取得了良好的治療效果,GLP-1受體激動(dòng)劑在PCOS的臨床治療中可能是極具前景的,但仍需大量前瞻性研究系統(tǒng)的評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑在治療PCOS的療效。