李建基, 楊 哲, 黃贊松

0 引言

原發(fā)性肝癌是世界上發(fā)病率第2的癌癥. 我國(guó)是乙肝病毒感染高發(fā)國(guó)家, 肝癌在我國(guó)的發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌; 肝癌已成為我國(guó)癌癥相關(guān)死亡原因中最常見(jiàn)的原因之一. 原發(fā)性肝癌惡性程度高、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移性強(qiáng), 發(fā)病時(shí)癥狀隱匿不容易察覺(jué), 確診時(shí)多已發(fā)展至癌癥晚期. 傳統(tǒng)治療手段[1,2]包括手術(shù)切除、肝移植、或局部消融、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療, 在晚期肝癌患者臨床治療效果及預(yù)后非常欠佳. 尋求更有效的治療方案也成為當(dāng)下的熱點(diǎn). 隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制的探索, 20世紀(jì)后期開(kāi)始提出分子靶向治療腫瘤概念并認(rèn)為其具有劃時(shí)代意義[3], 2007年索拉非尼藥物的上市證明了分子靶向治療肝癌的可行性[4], 分子靶向藥物治療[3]有著精確的高選擇性、低毒性性等諸多優(yōu)點(diǎn)逐漸進(jìn)入人們的視野. 本文旨在闡述原發(fā)性肝癌分子靶向治療基礎(chǔ)與臨床研究的最新進(jìn)展.

1 原發(fā)性肝癌分子靶向治療的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

1.1 原發(fā)性肝癌異常信號(hào)通路

1.1.1 分裂原活化蛋白激酶途徑信號(hào)通路: 分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途徑, 常常被稱為RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián). Ras是一種膜結(jié)合的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白, 在正常情況下可以被多種細(xì)胞外信號(hào)激活, 如生長(zhǎng)因子, RTK結(jié)合的響應(yīng)酪氨酸激酶, T細(xì)胞受體和佛波醇-12肉豆蔻酸酯-13醋酸酯. 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)在所有真核細(xì)胞動(dòng)物中均可以發(fā)現(xiàn)由Ras激活傳導(dǎo)的Raf/MEK/ERK信號(hào)通路, 這一信號(hào)通路通過(guò)Ras、Raf、MEK及ERK特異性級(jí)聯(lián)磷酸化將信號(hào)由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核進(jìn)而影響許多細(xì)胞功能, 包括細(xì)胞增殖, 細(xì)胞凋亡, 遷移, 血管生成, 細(xì)胞生長(zhǎng)規(guī)范化和差異化. 同時(shí)也被認(rèn)為促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展. 在許多癌變組織中都可以發(fā)現(xiàn)過(guò)度激活及變異的Ras激酶, 90%肝癌中均能發(fā)現(xiàn)Raf/MEK/ERK途徑被激活[5].

目前沒(méi)有針對(duì)Ras的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn). 但是針對(duì)Ras突變蛋白的疫苗療法, 已經(jīng)用于包括肝癌在內(nèi)的實(shí)體癌癥進(jìn)行測(cè)試[6]. 同時(shí)索拉非尼對(duì)Raf顯示出了明顯的抑制活性, 被認(rèn)為是該信號(hào)通路有效的靶向藥物.

1.1.2 Wnt信號(hào)通路: Wnt信號(hào)網(wǎng)包括: 19種Wnt配體(分泌性糖蛋白), 跨膜受體和3個(gè)途徑(Wntβ-catenin、Wnt/Ca2+、Wnt/pcp)[7]. Wnt/β-catenin信號(hào)途徑是當(dāng)前Wnt信號(hào)通路研究的熱點(diǎn)與重要途徑, 研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)途徑中β-catenin與軸蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)、結(jié)直腸腺瘤性息肉基因(adenomatous polyposis, APC)組成復(fù)合調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)來(lái)穩(wěn)定細(xì)胞外向細(xì)胞核內(nèi)的信息傳導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞的正常的生長(zhǎng)、分化及凋亡. 細(xì)胞內(nèi)β-catenin的大量積累, 使得細(xì)胞外向細(xì)胞核的信號(hào)傳導(dǎo)異?；钴S, 導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖, 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移及免疫逃逸中發(fā)揮重要作用. 有研究發(fā)現(xiàn)在78%肝癌細(xì)胞中β-catenin高表達(dá)[8]. 目前通過(guò)了解利用Wnt信號(hào)通路的作用機(jī)制來(lái)研發(fā)有效的靶向藥物已成為當(dāng)下研究新型抗癌藥物的主要方向. OMP-54F28是抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的有效拮抗劑[9], 目前與索拉非尼聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中.

1.1.3 PI3K/AKT/MTOR信號(hào)通路: PI3K/AKT/MTOR信號(hào)通路包括為PI3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB/Akt)和哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR). 其在腫瘤細(xì)胞發(fā)生、變異、自噬、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮重要作用. 研究發(fā)現(xiàn)原癌基因MYC和Ras以及抑癌基因PTEN和p53均和PI3K/AKT/MTOR信號(hào)通路途徑相互作用或以異常激活原癌基因及抑制抑癌基因、及干擾細(xì)胞自噬功能、促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展. mTOR途徑是肝細(xì)胞中的主要腫瘤起始途徑, 并且在高達(dá)50%的HCC中出現(xiàn)上調(diào)[10]. 半數(shù)左右的肝癌中PTEN表達(dá)下降, 而PTEN的缺失和PI3K/AKT/MTOR的持續(xù)活化有關(guān)[11]. 通過(guò)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的基礎(chǔ)研究, 不斷研究針對(duì)于PI3K、Akt、MTO激酶活性的抑制, 進(jìn)而抑制PI3K/Akt/mTOR通路在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo), 抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展. 目前PI3K抑制劑RG7321和AKT抑制劑哌立福新(Perifosine)正在臨床研發(fā)初期階段, 而MTOR抑制劑依維莫司(Everolimus)、西羅莫司(Sirolimus)和坦西莫司(Temsirolimus)已經(jīng)用于進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的療效和安全性評(píng)價(jià).

1.1.4 JAK/STAT信號(hào)通路: JAK/STAT信號(hào)通路由Janus激酶(janus kinase, JAK)家族: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2及JAK下游的一類靶蛋白: 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)家族: STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6共同組成. 該信號(hào)通路對(duì)調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用, 影響細(xì)胞分化、增殖、凋亡、免疫、炎癥, 同時(shí)與多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多個(gè)層次相關(guān)聯(lián), 彼此互相活化、相互抑制[12]. 包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)[13], 細(xì)胞因子信號(hào)抑制物SOCS3, 血管表皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF), Ras激酶共同影響腫瘤的發(fā)生及腫瘤血管形成[14,15]. JAK/STAT信號(hào)通路最令研究人員矚目的是JAK2, STAT3. 兩者的持續(xù)激活不僅誘導(dǎo)癌癥的形成, 也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞抵抗凋亡, 此外還會(huì)損害免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫耐受, 使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控[16]. STAT3在HCC的起始和發(fā)展中起主要作用, 研究表明[17-19], 人肝癌細(xì)胞中超過(guò)50%以上檢測(cè)出大量活化的STAT3. 隨著研究的深入對(duì)于JAK/STAT信號(hào)通路的靶向藥物的基礎(chǔ)研究著重JAKs、STAT家族中的其它成員邁進(jìn), 并取得不同程度的進(jìn)展. 魯索替尼(Ruxolitinib)是目前能有效抑制JAK活性靶向藥物, 并被FAD批準(zhǔn)用于骨髓纖維化的治療. 研究表明[20], Ruxolitinib能抑制HCC細(xì)胞中的JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo), 發(fā)揮抗腫瘤性. 索拉非尼已被報(bào)道通過(guò)阻斷STAT3的活化, 以抑制HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[21]. 但對(duì)于該途徑靶向藥物的臨床應(yīng)用仍需要大量的臨床試驗(yàn)及探索.

1.2 新生血管異常增生相關(guān)因子分子靶向治療

1.2.1 針對(duì)VEGF相關(guān)信號(hào)通路的分子靶向治療: VEGF可在心、肺、肝、子宮、骨骼肌等組織中分泌, VEGF根據(jù)不同的mRNA的構(gòu)成及表達(dá)的差異, 主要分為6個(gè)分泌型的糖蛋白. 原發(fā)性肝癌為富血流腫瘤, 腫瘤細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)血管生成作為提供大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通道為腫瘤組織生長(zhǎng)提供養(yǎng)分, 與此同時(shí)豐富血流供應(yīng)給腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移帶來(lái)便利. 腫瘤血管被認(rèn)為在惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移起到至關(guān)重要的作用. 在所有促血管生成因子中, VEGF信號(hào)通路發(fā)揮了至關(guān)重要的作用, 同時(shí)也是對(duì)促進(jìn)血管新生機(jī)制研究最清楚的[22]; 當(dāng)機(jī)體在創(chuàng)傷、炎癥、需氧增加、腫瘤發(fā)生等影響下, 機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下生成大量VEGF, VEGF通過(guò)與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體酪氨酸激酶超家族膜蛋白VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)結(jié)合, 從而引發(fā)相關(guān)信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活, 這些信號(hào)級(jí)聯(lián)首先引起現(xiàn)存血管基底膜的分解, 啟動(dòng)VEGF/VEGFR軸觸發(fā)多重信號(hào)網(wǎng)絡(luò), 導(dǎo)致上皮細(xì)胞存活、有絲分裂、轉(zhuǎn)移和分化、血管滲透, 促進(jìn)血管新生的發(fā)生發(fā)展. 研究證實(shí)[22], 通過(guò)抑制及阻斷VEGF信號(hào)通路可以抑制肝癌腫瘤血管的生成, 從而達(dá)到肝癌治療上的饑餓療法抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移, VEGF信號(hào)通路成為肝癌中血管異常增生相關(guān)因子分子靶向治療中的研究重點(diǎn). 目前僅有貝伐單抗、沙利度胺、恩度是目前VEGF靶向藥物治療的臨床用藥, 其余多數(shù)靶向藥物仍在臨床初期試驗(yàn)階段.

1.3 針對(duì)生長(zhǎng)因子及其受體的分子靶向治療

1.3.1 針對(duì)EGF及其酪氨酸激酶受體的分子靶向治療: EGF與其酪氨酸激酶受體(EGFR)結(jié)合后激活下游信號(hào)通路, 包括Raf/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路來(lái)影響細(xì)胞功能, 包括腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和腫瘤血管生成. 同時(shí)肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、β(transforming growth factor α、β, TGF-α、β)及胰島素樣生長(zhǎng)因子等均可與EGFR特異性結(jié)合, 異常激活下游信號(hào)通路, 發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)作用. 目前許多文獻(xiàn)均報(bào)道, 在許多癌癥包括肝癌中檢測(cè)出EGFR的過(guò)度表達(dá), 例如, Buckley等[23]報(bào)道, 通過(guò)免疫組織化學(xué)分析檢測(cè), 在76例HCC中發(fā)現(xiàn)50例(66%)EGFR過(guò)度表達(dá), 原位雜交的熒光中的38例HCC中17位(45%)顯示出額外的EGFR基因拷貝. 目前通過(guò)研究針對(duì)抑制EGF及EGFR來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖信號(hào)已經(jīng)成為靶向藥物研究熱點(diǎn). 拉帕替尼, 西妥昔單抗等是當(dāng)前有效抑制EGF及EGFR, 目前對(duì)于用于肝癌靶向治療研究已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段.

1.3.2 針對(duì)HGF及其受體(c-Met)的分子靶向治療: HGF是并不是肝細(xì)胞分泌, 而是有組織間充質(zhì)細(xì)胞合成分泌的c-Met受體的天然配體[24]. c-Met是可由HGF配體激活的蛋白激酶受體, 它是由原癌基因MET編碼的蛋白, 也稱為HGFR或MET蛋白, 該蛋白屬于酪氨酸蛋白激酶家族中成員. 研究發(fā)現(xiàn)[25], 人類肝癌細(xì)胞樣品中觀察到c-Met表達(dá)明顯高于正常水平, 同時(shí)HGF/c-Met信號(hào)通路異?；罨? 促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的發(fā)展、轉(zhuǎn)移, 因此HGF/c-Met的過(guò)度表達(dá)增加了HCC的惡性程度及嚴(yán)重影響其預(yù)后. 同時(shí)HGF/c-MET信號(hào)通路通過(guò)與VEGF/VEGFR信號(hào)通路的相互作用, 使得VEGF異常過(guò)表達(dá), 以誘導(dǎo)腫瘤及血管生成[25]. 因此, HGF/c－MET信號(hào)通路作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管再生已成為新的靶向基因治療基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)的熱點(diǎn). 目前對(duì)于該通路的靶向藥物主要有以下3類: c-MET激酶抑制劑; HGF/c-MET通路, 阻斷劑; HGF/c-MET的免疫抑制劑, 但這3類靶向藥物的研究分別處于不同試驗(yàn)階段. 卡博替尼(Cabozantinib)能特異性抑制MET活性, 發(fā)揮抗腫瘤活性, 目前已被FAD批準(zhǔn)作為甲狀腺癌及晚期腎癌用藥, 對(duì)于HCC患者一項(xiàng)隨機(jī), 雙盲, 安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究也正在進(jìn)行當(dāng)中[26].

2 原發(fā)性肝癌分子靶向治療的臨床研究進(jìn)展

2.1 血管生成抑制劑類分子靶向治療藥物臨床研究進(jìn)展

2.1.1 貝伐單抗: 貝伐單抗(Bevacizumab)是首個(gè)研發(fā)成功針對(duì)抑制VEGF相關(guān)信號(hào)通路的人工合成的單克隆抗體藥物. Bevacizumab在抑制腫瘤血管生成及腫瘤的發(fā)生發(fā)展的治療中表現(xiàn)出了極大的優(yōu)越性. 其作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、子宮頸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、腎癌等腫瘤治療中的臨床用藥取得良好的療效[27]. Bevacizumab目前雖未被批準(zhǔn)作為肝癌的上市治療藥物, 但在臨床實(shí)驗(yàn)階段卻已經(jīng)取得令人興奮與滿意的結(jié)果. 研究表明[28], 在選取46例使用Bevacizumab治療無(wú)法切除的HCC的患者Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中, 65%的患者中在第6 mo病情無(wú)進(jìn)展. Median無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)時(shí)間為6.9 mo, 總體生存率1年為53%, 2年為28%, 3年為23%. 研究人員更是積極探索Bevacizumab聯(lián)用治療方案對(duì)于肝癌的臨床研究. Hainsworth等[29]在對(duì)Bevacizumab聯(lián)合厄羅替尼治療進(jìn)展性HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示, 聯(lián)合治療的中位OS和中位PFS分別為15.65 mo和9.0 mo. 但更多的Bevacizumab在單獨(dú)使用或聯(lián)合治療的臨床效果需要更多的臨床驗(yàn)證.

2.1.2 沙利度胺: 沙利度胺(Thalidomide)早年曾因“反應(yīng)?！敝禄录唤枚嗄? 沙利度胺在抑制血管再生、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、細(xì)胞凋亡、抗病毒及炎癥發(fā)揮重要作用, 再次成為多種疾病的替代或輔助藥物治療[30]. 美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration, FAD)批準(zhǔn)沙利度胺聯(lián)合地塞米松作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療. 炎癥被提出引起肝癌發(fā)生的原因之一和許多肝癌顯示升高的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平[31,32]. 因此沙利度胺可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡抑制因子(cIAP)合成, 增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖, 抗腫瘤介素的分泌, 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)途徑及增強(qiáng)抗炎作用, 同時(shí)通過(guò)阻斷VEGF信號(hào)相關(guān)通路、bFGF表達(dá)的信號(hào)途徑, 抑制血管上皮細(xì)胞分裂、轉(zhuǎn)移和分化進(jìn)而抑制腫瘤血管的發(fā)生發(fā)展, 目前沙利度胺已被廣泛應(yīng)用于臨床用于治療多種癌癥, 包括原發(fā)性肝癌[30,33]. Shao等[34]在沙利度胺衍生品來(lái)那度胺晚期HCC的二線治療研究中選取55名晚期HCC患者入組, 發(fā)現(xiàn)來(lái)那度胺治療晚期HCC患者療效評(píng)估中有效率為13%, 疾病控制率為53%. 6 mo的無(wú)進(jìn)展生存率為9.1%. 中位PFS和總生存期分別為1.8 mo和8.9 mo.

2.1.3 恩度: 恩度(Endostar, 人重組血管內(nèi)皮抑素)是由我國(guó)研究人員研發(fā)成功的新型人重組血管內(nèi)皮抑素, 并于2005年獲得SFDA批準(zhǔn)上市作為人血管內(nèi)皮抑素及新型靶向抗腫瘤治療藥物, 并作為非小細(xì)胞肺癌一線治療. 恩度可以通過(guò)下調(diào)生長(zhǎng)因子(VEGF)分泌進(jìn)而減弱VEGF誘導(dǎo)的KDR/Flk-1的酪氨酸磷酸化以及ERK、 p38MAPK和p125FAK級(jí)聯(lián)信號(hào)通路, 進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖, 遷移達(dá)到抗腫瘤血管生成作用[35]. 恩度目前在肝癌方面的研究仍然處于基礎(chǔ)探索階段. Xu等[36]人的研究中, Endostar能夠抑制小鼠肝癌細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)并改善甲胎蛋白, TNFα和環(huán)腺苷-5'-磷酸及顯著下調(diào)VEGF水平.

2.2 EGFR抑制劑類分子靶向藥物臨床研究進(jìn)展

2.2.1 拉帕替尼: 拉帕替尼(Lapatinib)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑, 通過(guò)對(duì)EGFR和HER-2/NEU的雙重抑制作用, 調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路的影響來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng). 因?yàn)槠渌幚碜饔? 目前多用治療乳腺癌患者. 一項(xiàng)研究中選取26例HCC患者, 通過(guò)服用拉帕替尼的劑量為每天口服1500 mg, 觀察到中位數(shù)PFS為1.9 mo, 中位總生存期為12.6 mo[37]. Chen等[38]人研究表明, 拉帕替尼通過(guò)誘導(dǎo)人肝癌Huh7, HepG2和HA22T細(xì)胞的細(xì)胞毒性進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬消亡作為抗腫瘤的發(fā)展. 這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)給我們提供了看待靶向藥物治療的新觀點(diǎn), 是否所有的靶向治療藥物都擁有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生自噬, 這同時(shí)是否是靶向藥物下一個(gè)研發(fā)的熱點(diǎn).

2.2.2 西妥昔單抗: 西妥昔單抗(Cetuximab)是一種能與EGFR爭(zhēng)奪EGF及TGF-a等特異性配體的單克隆抗體IgG1, 相對(duì)于與細(xì)胞內(nèi)EGFR及其配體的結(jié)合, 西妥昔單抗與配體的結(jié)合更具有明顯的親活性. 西妥昔單抗通過(guò)減少配體與EGFR的結(jié)合抑制受體過(guò)表達(dá)及抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑如PI3K/AKT/mTOR和Ras/MAPK信號(hào)通路控制腫瘤的發(fā)生. 幾種臨床研究表明其作為單一藥物或組合的靶向藥物及聯(lián)用化療藥物治療難治性結(jié)直腸癌癌癥、頭頸部腫瘤等均提示有效[39,40]. 但既往一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明西妥昔單抗在HCC中沒(méi)有表現(xiàn)出抗腫瘤活性[41]. 西妥昔單抗聯(lián)合用藥卻表現(xiàn)出令人欣喜的結(jié)果. 一項(xiàng)臨床前期試驗(yàn)表明[42], 西妥昔單抗和雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用具有較強(qiáng)的抑制作用對(duì)HepG2細(xì)胞和Huh-7細(xì)胞的生長(zhǎng), 聯(lián)合西妥昔單抗與雷帕霉素可能是一種新的HCC治療策略.

2.3 多激酶抑制劑類分子靶向治療藥物臨床研究進(jìn)展

2.3.1 索拉非尼: 索拉非尼(Sorafenib)是第一個(gè)用于治療HCC在臨床試驗(yàn)研究階段及臨床應(yīng)用中療效確切、顯著延長(zhǎng)肝癌晚期病人的生存期的口服靶向藥物, 于2007被EMEA及FDA批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的一線全身治療. 索拉非尼的上市正式開(kāi)啟了靶向藥物研發(fā)的新紀(jì)元. 索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑, 多途徑抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的靶向藥物. 不僅抑制VEGFR和血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)-β酪氨酸激酶達(dá)到抗腫瘤血管生成, 而且通過(guò)抑制Raf相關(guān)激酶來(lái)調(diào)節(jié)Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展. 索拉菲尼共同抗腫瘤血管生成與抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展的靶向藥物藥物作用延長(zhǎng)肝癌病人生存期. 最初Sorafenib Ⅱ期臨床試驗(yàn), 137例初治PHC患者入組, 至少39.4%的病人獲得16 wk疾病穩(wěn)定期, 中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.2 mo, 中位總生存期為9.2 mo, 且藥物副作用小, 緊接著SHARP試驗(yàn)等進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的索拉非尼Ⅲ期臨床試驗(yàn), 結(jié)果顯示索拉菲尼顯著延長(zhǎng)了晚期HCC患者的生存期(索拉非組vs安慰劑組, 10.7 mo vs 7.9 mo), 最終索拉非尼被FDA批準(zhǔn)了用于治療晚期HCC[4]. 針對(duì)于中國(guó)HCC患者的索拉非尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中, 在338名可評(píng)估患者中, 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組長(zhǎng)期服用索拉非尼及安慰劑后中位治療時(shí)間(21.1:18.8 wk)和中位總體生存期(322 d vs 240 d), 無(wú)進(jìn)展生存率分別為183 d和208 d), 索拉非尼對(duì)于中國(guó)患者依然有著確切的療效[43]. 目前研究人員積極的探索對(duì)于索拉非尼的聯(lián)合治療方案, 以求獲得更好的療效. 一項(xiàng)研究表明[44], 選取62例晚期HCC患者中, 15例采用索拉非尼聯(lián)合放療治療(RS組), 47例接受索拉非尼單藥治療(S組), RS的中位PFS, PFS為RS組的總體病變和整體存活時(shí)間較長(zhǎng)(分別為13.5 mo, 10.6 mo和31.2 mo)S組分別為3.3, 3.5和12.1 mo(P<0.01), 索拉非尼聯(lián)合放療具有良好的療效和安全性, 值得人們關(guān)注與研究. 索拉非尼作為HCC患者唯一的一線治療, 但研究人員同時(shí)也發(fā)現(xiàn)索拉非尼帶來(lái)的副作用, 最常見(jiàn)的治療相關(guān)毒性包括腹瀉, 惡心, 嘔吐和厭食、疲勞, 手足皮膚反應(yīng)和高血壓、出血風(fēng)險(xiǎn)、腎臟毒性, 包括蛋白尿和急性腎功能衰竭[45]. 但目前最讓研究人員擔(dān)心的卻是索拉非尼的耐藥性, 因?yàn)槟壳盀橹谷祟惾匀粺o(wú)法找到一款能替代它的靶向藥物.

2.3.2 舒尼替尼: 舒尼替尼(Sunitinib, Sutent): 是一種多酪氨酸激酶口服抑制劑, 它通過(guò)抑制VEGFRs, PDGFR和c-Kit和RET發(fā)揮抗腫瘤作用, 相比于索拉非尼而言舒尼替尼缺乏抑制Raf相關(guān)激酶的活性, 所以更傾向于通過(guò)抗腫瘤血管生成抑制腫瘤發(fā)展. 目前多用于治療胃腸道間質(zhì)瘤, 進(jìn)展緩慢腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤. 一項(xiàng)舒尼替尼與索拉非尼療效隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果中[46], 總共有1074名患者隨機(jī)分配到研究舒尼替尼組中(n = 530), 索拉非尼組(n = 544)中; 舒尼替尼和索拉非尼, OS分別位為7.9與10.2 mo; 中位PFS 3.6 mo vs 3.0 mo; 舒尼替尼比索拉非尼更加頻繁出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件相關(guān)聯(lián), 舒尼替尼OS并不優(yōu)于或等同于索拉非尼反而顯著遜色于索拉非尼, 舒尼替尼并未如研究人員所想體現(xiàn)出卓越的抗HCC活性難免令人失望.

2.3.3 瑞格非尼: 瑞格非尼(Regorafenib)是在索拉非尼問(wèn)世后在其基礎(chǔ)上研發(fā)的一種多激酶抑制活性口服靶向藥物. 瑞格非尼的藥理作用幾乎與索拉非尼一致, 同樣是通過(guò)抑制Raf相關(guān)激酶、PDGFR, VEGFR, KIT, FLT3、CSF-1R、RET的相關(guān)激酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用. 不同的一點(diǎn)就是瑞格非尼具有免疫球蛋白和EGF同源結(jié)構(gòu)域(TIE)2對(duì)酪氨酸激酶的額外活性. 瑞格非尼與隨機(jī)安慰劑對(duì)照在HCC Ⅲ期RESORCE試驗(yàn)顯示, 與安慰劑組相比, 瑞格非尼治療組的總生存期顯著增加(10.6 mo vs 7.8 mo)[47]. FDA批準(zhǔn)了regorafenib作為晚期肝癌患者二線治療, 隨診病人對(duì)索拉非尼的耐藥性的增加及耐受性的下降, 瑞格非尼也有望成為肝癌治療的一線治療的靶向藥物.

2.4 mTOR抑制劑類分子靶向治療藥物臨床研究進(jìn)展

2.4.1 依維莫司: 依維莫司(Everolimus)是一種口服雷帕霉素類似物, 通過(guò)與mTOR特異性結(jié)合阻斷PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)并抑制下游信號(hào)發(fā)揮抗腫瘤作用. 目前FAD已批準(zhǔn)用于RCC二線治療[48]. mTOR途徑是肝細(xì)胞中的主要腫瘤起始途徑, 并且在高達(dá)50%的HCC中出現(xiàn)上調(diào)[10]. 但是, 一項(xiàng)Ⅲ期研究中[49], 通過(guò)比較了依維莫司與安慰劑在進(jìn)展期或不耐受索拉非尼晚期肝癌患者的療效; 選取546名患者隨機(jī)按(2:1)比例分配以接收依維莫司7.5 mg/d或安慰劑, 依維莫司組中位OS為7.6 mo(95%CI: 6.7-8.7)和安慰劑組7.3 mo(95%CI: 6.3-8.7), 中位時(shí)間用依維莫司和安慰劑進(jìn)展分別3.0 mo和2.6 mo(HR: 0.93; 95%CI: 0.75-1.15), 兩者療效并無(wú)顯著不同, 并不能改善患者的晚期肝癌患者, 反而依維莫司因3/4級(jí)不良事件和嚴(yán)重不良事件被頻繁地報(bào)道. 該研究的失敗提醒我們一點(diǎn), 單目標(biāo)靶點(diǎn)的靶向藥物治療原發(fā)性肝癌的不足性, 酪氨酸激酶抑制劑可能才是原發(fā)性肝癌重要的靶向藥物[50]. 隨著Everolimus的不斷探索, 希望未來(lái)在HCC的治療方案中Everolimus能作為一線用藥, 并且出現(xiàn)更多mTOR抑制劑與聯(lián)用方案, 以延長(zhǎng)HCC生存期.

2.5 靶向藥物聯(lián)合治療臨床研究進(jìn)展 既往原發(fā)性肝癌的治療方法包括手術(shù)治療、介入治療、放化療、局部治療等在長(zhǎng)期的臨床實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)了確切的療效. 隨著靶向治療的發(fā)展, 研究人員逐漸探索靶向藥物的聯(lián)合治療是否使得1+1的效果大于2或等于2乃至或許小于2的結(jié)果. 一項(xiàng)研究中選取658例晚期HCC患者分別使得293129和236例患者接受了索拉非尼聯(lián)合治療、索拉非尼治療和TACE, 最終結(jié)果顯示總體生存期中位數(shù)分別為聯(lián)合治療16.2 mo, 索拉非尼11.8 mo, TACE 13.5 mo[51]. 目前對(duì)于靶向自身藥物的聯(lián)用, 靶向藥物聯(lián)合化療進(jìn)行多途徑的腫瘤治療也成為研究人員的研究的熱點(diǎn), 多達(dá)數(shù)十種靶向藥物聯(lián)用方案均能在文獻(xiàn)中查詢. 但是經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物聯(lián)合治療方案卻也存在部分結(jié)果令人十分失望. 一項(xiàng)多中心, 多國(guó), 隨機(jī), Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明[52], 厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合治療并不能改善晚期HCC患者的生存. Meyer等[53]人研究表明索拉非尼和肝動(dòng)脈灌注化療并未顯現(xiàn)出抗腫瘤優(yōu)越的活性而毒副作用常常難以使病人難以耐受. 靶向藥物聯(lián)合治療的結(jié)果有喜有憂, 探索的過(guò)程任重而道遠(yuǎn).

3 結(jié)論

研究人員通過(guò)肝癌的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究中涉及的途徑開(kāi)發(fā)出分子靶向療法, 為原發(fā)性肝癌的臨床治療打開(kāi)一項(xiàng)新的大門. 索拉非尼的問(wèn)世更是奠定分子靶向療法在原發(fā)性肝癌治療中的地位, 隨著原發(fā)性肝癌患者對(duì)于索拉非尼的耐受性的降低及藥物的耐藥性的出現(xiàn), 我們迫切的需要療效更好, 副作用小, 價(jià)格低廉的靶向藥物. 目前, 影響肝癌分子靶向治療取得新進(jìn)展的原因有以下幾點(diǎn): (1)其他靶向藥物動(dòng)物試階段驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段設(shè)計(jì)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性, 缺乏統(tǒng)一療效判定, 同時(shí)在臨床試驗(yàn)階段難以采用大樣本的重復(fù)試驗(yàn); (2)腫瘤的發(fā)生是多途徑信號(hào)相互作用的結(jié)果, 單一的調(diào)節(jié)當(dāng)前基礎(chǔ)研究中明確的腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路途徑或許并不能使得腫瘤的消亡快于增殖, 因此臨床療效有限. 嘗試多種靶向藥物聯(lián)用, 多種途徑抑制腫瘤增殖, 靶向藥物聯(lián)合放療、手術(shù)、TACE、局部治療或許會(huì)取得令人驚喜的收獲, 成為原發(fā)性肝癌治療新方向; (3)對(duì)于肝癌的發(fā)生發(fā)展, 我們或許并沒(méi)有掌握其中最核心的病理生理機(jī)制, 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究探索更有效的靶向位點(diǎn), 為臨床研究提供導(dǎo)向; (4)當(dāng)前靶向藥物的研發(fā)獲得了巨大的成功, 我們也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到即使當(dāng)前最成功的靶向藥物索拉非尼對(duì)于原發(fā)性肝癌的總體生存期的延長(zhǎng)也只是3 mo, 這對(duì)于病人的愿景仍然相距甚遠(yuǎn), 面對(duì)腫瘤的發(fā)生靶向藥物能否即作為腫瘤的治療也能作為腫瘤的預(yù)防藥物, 提前遏制腫瘤的發(fā)生對(duì)病人而言更顯得重要. 我們相信, 隨著原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)研究及臨床研究的進(jìn)一步深入及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累, 原發(fā)性肝癌的分子靶向治療會(huì)迎來(lái)另一個(gè)新紀(jì)元.