王壘，林南平，柯橋，劉志強(qiáng)，曾永毅，劉景豐

（1.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 孟超肝膽技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350025）

惡性梗阻性黃疸所致的高膽紅素血癥是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[1]。對(duì)于合并嚴(yán)重黃疸的可切除的肝膽胰惡性腫瘤，歐美[2-3]、亞太[4-5]包括中國(guó)[6]各大指南均建議行術(shù)前膽道引流，即便缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持[7-8]。術(shù)前膽道引流按膽汁排放方式可以分為內(nèi)引流和外引流，按引流途徑可以分為經(jīng)皮肝膽道引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）和經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD）。對(duì)于采用何種術(shù)前膽道引流方式，中國(guó)[6，9]和日本[10]存在較大分歧。日本學(xué)者認(rèn)為，種植性轉(zhuǎn)移是考量惡性梗阻性黃疸術(shù)前膽道引流方式的最重要的因素之一[10-12]，為此，我們運(yùn)用Meta分析法對(duì)惡性梗阻性黃疸術(shù)前膽道引流中所有比較EBD和PTBD種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率的臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

由2名評(píng)價(jià)員檢索中/英文公開(kāi)發(fā)表的臨床對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)以及維普數(shù)據(jù)庫(kù)等，查閱從建庫(kù)至2017年10月公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，同時(shí)查閱檢索結(jié)果中所附相似文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)。英文檢索策略為：（“Malignant obstruction jaundice” [All Fields] OR “Perihilar cholangiocarcinoma”[All Fields]” OR “Distal cholangiocarcinoma”[All Fields]” OR “Pancreatic cancer”[All Fields]”） AND （“Preoperative biliary drainage” [All Fields] OR “Percutaneous transhepatic biliary drainage” [All Fields] OR “Endoscopic biliary drainage” [All Fields]）AND（“Seeding metastasis” [All Fields] OR“Peritoneal metastasis” [All Fields]）AND “Controlled clinical trial” [All Fields] AND “Humans”[MeSH Terms]；中文檢索策略為：（惡性梗阻性黃疸OR肝門(mén)部膽管癌OR遠(yuǎn)端膽管癌OR胰腺癌）AND（術(shù)前膽道引流OR經(jīng)皮肝膽道引流OR經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流）AND（種植性轉(zhuǎn)移OR腹膜轉(zhuǎn)移）。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性梗阻性黃疸術(shù)前膽道引流的臨床研究；（2）EBD和PTBD為術(shù)前膽道引流方式；（3）種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率作為研究的主要目的；（4）方法學(xué)可靠；（5）數(shù)據(jù)詳實(shí)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不相關(guān)或體外實(shí)驗(yàn)；（2）病例報(bào)告、綜述、Letter或者會(huì)議論文；（3）重復(fù)報(bào)道。如果一個(gè)中心的數(shù)據(jù)多次發(fā)表，我們?nèi)∽钚掳l(fā)表的數(shù)據(jù)。如果一項(xiàng)研究多次報(bào)道，我們?nèi)‰S訪時(shí)間最長(zhǎng)的數(shù)據(jù)[13]。

1.3 資料提取

由2名評(píng)價(jià)員按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)資料。如遇分歧，由第3位研究者決定是否納入。

提取內(nèi)容包括：（1）一般資料：文題、第一作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；（2）研究特征：研究對(duì)象的一般情況、分組方式及納入的例數(shù)；（3）結(jié)局指標(biāo)（種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率）。

1.4 干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)定義

PTBD：即經(jīng)皮肝膽道引流，包括內(nèi)引流和外引流。

EBD：即經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流， 包括內(nèi)引流（如EBS）和外引流（如ENBD）。

種植性轉(zhuǎn)移：（1）引流管途經(jīng)區(qū)域包括皮膚戳口、腹胸壁層；（2）右側(cè)胸膜種植轉(zhuǎn)移；（3）腹膜種植；（4）肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（僅就胰腺癌而言）[14-15]。其中，導(dǎo)管相關(guān)性種植轉(zhuǎn)移包括（1） （2） （4）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯-渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表對(duì)納入文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[8，16]，共9分。如文獻(xiàn)質(zhì)量較低，在合并數(shù)據(jù)時(shí)需舍棄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.3.0軟件進(jìn)行，首先進(jìn)行研究間的異質(zhì)性分析：若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性的可能性很小，使用固定效應(yīng)模型；反之，說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型并通過(guò)亞組分析和（或）Meta回歸探討異質(zhì)性來(lái)源[17-18]。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算其95%置信區(qū)間（95%CI），并分別用Revamn軟件繪制漏斗圖、Stata軟件進(jìn)行Begg's和Egger's檢驗(yàn)來(lái)判斷是否存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)106篇，其中英文文獻(xiàn)84篇，中文文獻(xiàn)22篇。使用NoteExpress 3.1排除重復(fù)文獻(xiàn)12篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的83篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步剔除具體數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)1篇[15]。最終納入10篇文獻(xiàn)[11，12，14，19，20，21，22，23，24，25]，其中，肝門(mén)部膽管癌6篇[11，19，20，23，25，26]、遠(yuǎn)端膽管癌2篇[12，22]、胰腺癌2篇[14，24]。檢索及篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 納入研究的一般情況

所有的研究都包含PTBD和EBD方案，均為回顧性隊(duì)列研究，NOS評(píng)分7～8分，具體見(jiàn)表1。

2.3 EBD與PTBD對(duì)可切除性MOJ的種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率影響的比較

共有10篇文獻(xiàn)報(bào)道了種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率的比較，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=53%，P=0.02），說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：EBD組和PTBD組的種植性轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率分別為11.2%（154/1379）和21.2%（234/1085），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR4.91，95%CI0.23～0.53，P＜0.00001）。見(jiàn)圖2。

種植性轉(zhuǎn)移可以分為腹膜種植性轉(zhuǎn)移和導(dǎo)管相關(guān)性種植轉(zhuǎn)移，亞組分析結(jié)果表明：EBD組和PTBD組的腹膜種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率和導(dǎo)管相關(guān)種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為[10.5%（116/1101）vs19.3%（138/716）]、[2.1%（26/1230）vs6.4%（69/1078）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR3.34，95%CI0.31～0.74，P=0.0008；OR4.47，95%CI0.12～0.44，P＜0.00001）。見(jiàn)圖3。

肝門(mén)部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌及胰腺癌均能引起梗阻性黃疸，亞組分析結(jié)果表明：EBD組和PTBD組在肝門(mén)部膽管癌[11，19，20，23，25，26]、遠(yuǎn)端膽管癌[12，22]和胰腺癌[14，24]的種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為[9.7%（64/649）vs17.5%（120/685）]、[6%（15/250）vs18.2%（39/214）]、[15.6%（75/480）vs40.3%（75/186）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR2.76，95%CI0.17～0.74，P=0.006；OR3.50，95%CI0.17～0.60，P=0.0005；OR6.62，95%CI0.19～0.40，P＜ 0.00001）。見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)分

圖2 不同引流方式總的種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較森林圖

圖3 不同類(lèi)型種植性轉(zhuǎn)移中不同引流方式比較森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)EBD組和PTBD組種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示：漏斗圖基本對(duì)稱，表明發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果影響較?。ㄒ?jiàn)圖5），Begg's和Egger's檢驗(yàn)未見(jiàn)明顯發(fā)表偏倚（P=0.655，P=0.496）。

圖4 不同部位惡性梗阻性黃疸中不同引流方式種植性轉(zhuǎn)移比較森林圖

圖5 比較EBD與PTBD種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

種植性轉(zhuǎn)移是腹腔惡性腫瘤重要的轉(zhuǎn)移途徑，同時(shí)術(shù)前膽道引流等有創(chuàng)操作也會(huì)直接或間接地增加種植性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)兩種常用術(shù)前膽道引流方式的種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于可切除性惡性梗阻性黃疸，EBD相較于PTBD種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低。

手術(shù)仍然是肝膽胰可切除的惡性腫瘤的最有效的治療手段[2-3，27]。對(duì)于合并梗阻性黃疸的惡性肝膽胰腫瘤來(lái)講，如何有效解除膽道梗阻、降低高膽紅素血癥對(duì)手術(shù)的成功率至關(guān)重要。然而，越來(lái)越多的研究認(rèn)為術(shù)前膽道引流（preoperative biliany drainage，PBD）非但不能給MOJ的患者帶來(lái)生存受益，反而延長(zhǎng)了住院時(shí)間、增加了術(shù)后并發(fā)癥[7-8]。即便如此，美國(guó)[2]、歐洲[3]、日本[4-5，10]和我國(guó)[6，9]指南均建議對(duì)于MOJ的患者適當(dāng)行PBD。但是，對(duì)于選擇哪種引流方式，國(guó)際肝膽胰學(xué)界存在很大爭(zhēng)議：中國(guó)[6，9]和歐美[2]指南推薦PTBD，而日本指南強(qiáng)烈推薦EBD[10]。與EBD相比，PTBD操作簡(jiǎn)單、更容易推廣。最新的Meta分析證實(shí)PTBD較EBD更能降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生（26.5%vs44.3%，P=0.0009）[16]。而日本作為EBD的擁護(hù)者，種植性轉(zhuǎn)移是其最重要的考量因素[10-12]。

種植性轉(zhuǎn)移是腹腔惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移途徑之一，按轉(zhuǎn)移途徑可分為直接播散和經(jīng)血行或淋巴播散，按種植位置可分為胸腹膜種植和體壁種植。肝膽胰惡性腫瘤，尤其是肝門(mén)部膽管癌，因其獨(dú)特的解剖位置更加容易發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，即便不進(jìn)行術(shù)前膽道引流的惡性梗阻性黃疸患者也會(huì)發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移，可達(dá)15.9%[11]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前膽道引流總的種植性轉(zhuǎn)移率為13.6%（336/2464），其中EBD組和PTBD組分別為9.6%（132/1379）和18.8%（204/1085），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。并且，PTBD大大增加導(dǎo)管相關(guān)的種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（4.3%vs0.6%，P＜0.0001）。然而，這一點(diǎn)在中國(guó)和歐美的報(bào)道中極少涉及。另外，本研究納入的幾乎所有文獻(xiàn)證實(shí)PTBD還大大增加了MOJ預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[11，12，14，19，22-26]?？傊?，PTBD術(shù)后種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生之普遍及其預(yù)后之差，提醒我們不得不重視PBD術(shù)后種植性轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。

本次納入的10項(xiàng)研究中均為回顧性隊(duì)列研究。所有研究均明確分組，并且不存在選擇性結(jié)果報(bào)道。本研究雖然采用嚴(yán)格的文獻(xiàn)檢索和納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍有不足之處：（1）雖然采用了廣泛的檢索策略，但諸如增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關(guān)指標(biāo)予以評(píng)價(jià)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚；（2）所納入的研究含有大量回顧性隊(duì)列研究，缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究；（3）MOJ種植性轉(zhuǎn)移缺乏明確的定義，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移屬于胰腺癌PBD相關(guān)的種植性轉(zhuǎn)移[14-15]，但對(duì)于肝門(mén)部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌來(lái)講具有爭(zhēng)議；（4）腹腔種植性轉(zhuǎn)移的范疇不一，腹腔侵犯、腹腔播散、腹腔轉(zhuǎn)移定義混淆；（5）納入研究間PBD方案不盡相同，各家醫(yī)院PBD包括PTBD和EBD技術(shù)參差不齊[11]，導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性，影響了本Meta分析結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度和可信度。

綜上所述，本Meta分析提示：對(duì)于可切除性惡性梗阻性黃疸，EBD相較于PTBD種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低。但需要注意的是，目前尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，鑒于納入的文獻(xiàn)缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究及文獻(xiàn)質(zhì)量等的限制，對(duì)上述結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。