王樹(shù)森 ，裴廣輝 ，王金山 ，李威 ，劉堯娟 ，張博雅 ，王智平 ，鄭虹 ，沈中陽(yáng) ，，3

（1.天津市第一中心醫(yī)院移植中心，天津 300192；2.衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192；3.天津市器官移植臨床研究中心，天津 300192；4.藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300071；5.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植中心，北京 100039）

隨著胰島制備技術(shù)的發(fā)展以及胰島移植免疫抑制方案的優(yōu)化，近年來(lái)的臨床研究顯示，胰島移植后5年約60%的患者可脫離胰島素，提示胰島移植已經(jīng)成為治療1型糖尿病的理想方法之一［1-3］。目前胰島移植受者主要為成年患者，罕有兒童胰島移植的報(bào)道。天津市第一中心醫(yī)院移植中心于2015年6月成功實(shí)施了兒童肝移植后胰島移植，患者在接受胰島移植后3周脫離胰島素治療。

1 資料與方法

1.1 病例資料：患者男性，7歲，30 kg。5年前患者因先天性膽道閉鎖疾病行葛西手術(shù)治療，4年前因“多飲、多食”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為1型糖尿病，注射胰島素治療，約15～20 U/d。2年前因肝功能衰竭接受親體肝移植手術(shù)，術(shù)后移植肝功能良好。1型糖尿病治療應(yīng)用胰島素泵，約20 U/d，但血糖控制欠佳，血糖波動(dòng)在2～25 mmol/L，常出現(xiàn)低血糖發(fā)作，空腹C肽＜0.01 ng/ml。

1.2 胰島分離、純化：胰腺來(lái)自于33歲男性捐獻(xiàn)者。獲取胰腺后轉(zhuǎn)運(yùn)至胰島制備GMP實(shí)驗(yàn)室，冷缺血時(shí)間為5 h。利用膠原酶聯(lián)合中性蛋白酶消化胰腺，利用連續(xù)密度梯度離心方法純化胰島。

1.3 胰島移植手術(shù)：患兒在全麻下行經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺。穿刺成功后置入5-F管，測(cè)門脈壓為15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），門靜脈造影顯示移植肝內(nèi)門靜脈及分支充盈良好。緩慢滴入高純度胰島懸液〔胰島當(dāng)量（islet equivalents，IEQ）為212 073，活性95%，葡萄糖刺激指數(shù)為（glucose stimulation index，GSI）指數(shù)1.77，組織量為1 ml〕，其中加入肝素（70 U/kg），整個(gè)胰島輸注過(guò)程耗時(shí)9 min 30 s。胰島移植后門脈壓為15 mmHg，門脈造影顯示肝內(nèi)門靜脈及分支充盈良好，較移植前無(wú)明顯變化。移植過(guò)程順利，患者蘇醒后送復(fù)蘇室觀察治療。

1.4 移植后治療：患者移植后給予抗凝、抗感染治療，應(yīng)用他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯防治排斥反應(yīng)。移植后根據(jù)患兒血糖酌情給予胰島素。

1.5 術(shù)后監(jiān)測(cè)：術(shù)后采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)血糖水平，恢復(fù)正常飲食后，根據(jù)患兒血糖水平予胰島素。術(shù)后24 h 床旁超聲監(jiān)測(cè)肝臟和門靜脈血流。術(shù)后監(jiān)測(cè)空腹C肽、血常規(guī)、肝腎功能及免疫抑制劑血藥濃度。

2 結(jié) 果

2.1 患者血糖控制情況：胰島移植后患兒空腹血糖日趨平穩(wěn)（圖1A），每日胰島素用量逐漸降低，移植后20 d患兒完全停用外源性胰島素（圖1B），患者空腹C肽水平顯著升高（表1）。患兒在接受胰島移植前糖化血紅蛋白為7.1%，移植后1個(gè)月降至6.5%。患兒生活質(zhì)量得到顯著提高。

圖1 患兒胰島移植后空腹血糖水平（A）；患兒胰島移植后胰島素用量（B）

表1 患兒胰島移植術(shù)后空腹C肽化驗(yàn)結(jié)果

2.2 胰島移植后肝功能：患兒胰島移植后，出現(xiàn)短暫肝功能異常，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，最高至正常值3倍。給予對(duì)癥保肝治療后，ALT、AST水平逐漸下降，直至移植后60 d降至正常范圍內(nèi)（圖2）。

圖2 胰島移植后患兒肝功能情況

3 討 論

雖然目前胰島移植已經(jīng)成為治療1型糖尿病的較為理想臨床方案，但對(duì)于兒童胰島移植的臨床研究罕有報(bào)道。由于目前胰島移植后患者需要終身服用免疫抑制藥物，長(zhǎng)期服用這些藥物難免出現(xiàn)毒副作用。對(duì)于1型糖尿病兒童是否適合接受胰島移植還存在爭(zhēng)論，尤其是隨著動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)及胰島素泵的不斷發(fā)展，兒童1型糖尿病的治療已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，因此兒童1型糖尿病患者是否適合接受胰島移植前應(yīng)綜合評(píng)價(jià)。本例患者胰島素泵治療1型糖尿病效果較差，經(jīng)常出現(xiàn)低血糖發(fā)作，并且患兒已經(jīng)接受了肝移植手術(shù)，術(shù)后常規(guī)服用免疫抑制藥物治療。在綜合評(píng)價(jià)患者的病情的基礎(chǔ)上，成功實(shí)施了兒童肝移植后胰島移植手術(shù)，術(shù)后患者血糖平穩(wěn)，逐步脫離胰島素治療。

門靜脈因操作簡(jiǎn)便、并發(fā)癥少、吸收較好、所需胰島細(xì)胞少，成為目前臨床胰島移植的常規(guī)移植部位。同時(shí)，由于肝臟在調(diào)節(jié)胰島素水平方面發(fā)揮重要作用，胰島素直接分泌到肝臟能夠嚴(yán)格控制血糖［4］。Rafael等［5］研究報(bào)道了84例胰島移植后，超過(guò)50%的患者出現(xiàn)肝臟酶學(xué)的顯著性升高，其中54%患者AST的水平升高至正常的2.5倍，27%的患者AST水平超過(guò)正常的5倍。但這種肝臟酶學(xué)水平的升高是一過(guò)性的，90%患者在4周內(nèi)肝臟酶學(xué)水平恢復(fù)正常。本例患者在接受胰島移植后，我們觀察到患兒出現(xiàn)了短期肝功能異常，ALT和AST水平升高至正常值上限3倍，在給予保肝治療后肝功能得到改善，ALT和AST水平在2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。這些研究提示在胰島移植后應(yīng)常規(guī)給予保肝治療，預(yù)防可能出現(xiàn)的肝功能異常，尤其是針對(duì)肝移植后胰島移植患者，更應(yīng)嚴(yán)密觀察患者肝功能情況并給予預(yù)防性治療。

研究顯示，與成人相比，兒童在接受腎移植后更易發(fā)生排斥反應(yīng)，并且一旦發(fā)生排斥反應(yīng)，患兒易出現(xiàn)高致敏狀態(tài)，不利于后續(xù)再進(jìn)行胰島移植或接受其他器官移植治療［6］。因此，在評(píng)估兒童患者是否適合接受胰島移植治療時(shí)，應(yīng)充分考慮胰島移植治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益比。在選擇接受胰島移植的兒童患者時(shí)，最佳的適應(yīng)證應(yīng)該為已經(jīng)接受其他器官移植，并且未發(fā)生明顯排斥反應(yīng)的患者。在接受胰島移植后，患者應(yīng)選擇合適的免疫抑制方案，并預(yù)防可能出現(xiàn)的胰島移植相關(guān)并發(fā)癥。肝移植術(shù)后胰島移植的長(zhǎng)期臨床效果及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治，還有待進(jìn)一步觀察。