沈叢歡，陶一峰，李瑞東，張全保，張曉飛，王正昕（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040）

兒童膽汗淤積癥是一類嚴(yán)重影響患者健康的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率高，約占新生兒的1/2 500，且病因復(fù)雜，除包括先天性膽道閉鎖、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥及病毒感染外，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汗淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）也為其中一類［1-3］。在新生兒膽汗淤積性疾病中，PFIC 約占 8% ～ 15%［4-5］，但在較大兒童膽汗淤積群體中，占比可達(dá)34%［6］。PFIC是一組在嬰幼兒或兒童早期即發(fā)病的異質(zhì)性常染色體隱性遺傳性疾病。目前，對PFIC的主要治療手段為以熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）為主的藥物治療及膽汗分流術(shù)，但當(dāng)上述治療無效時(shí)，黃疸、瘙癢無法緩解或患者進(jìn)展至終末期肝病及發(fā)生肝癌時(shí)，肝移植成為最終的治療選擇［4-5］。盡管肝移植療效確切，但目前也無法解決Ⅰ型肝外癥狀、Ⅱ型PFIC復(fù)發(fā)等問題。本研究回顧性分析了2015年10月— 2018年4月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院肝移植中心行肝移植手術(shù)的5例PFIC患者臨床資料，并對肝移植療效及注意事項(xiàng)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 臨床資料：選取2015年10月—2018年4月5例行肝移植術(shù)的PFIC患者。根據(jù)其臨床癥狀、體征、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及基因檢測結(jié)果進(jìn)行PFIC的診斷與分型。5例患者中，3例男性，2例女性，中位年齡為34個月（9 ～ 102個月），中位身高與體重分別為79 cm（66 ～ 120 cm）和10 kg（8 ～24 kg）。3例患者PFICⅡ型、2例Ⅲ型、無Ⅰ型患者。術(shù)前4例患者有嚴(yán)重瘙癢。患者均接受UDCA治療，1例Ⅱ型患者曾接受膽汗分流術(shù)，但效果欠佳。5例患者移植術(shù)前均進(jìn)展為肝硬化失代償或慢性肝功能衰竭，行肝移植術(shù)（表1）。

1.2 手術(shù)方式

1.2.1 原位肝移植術(shù)（orthotopic liver transplantation，OLT）：1例PFICⅡ型患者行OLT術(shù)，供肝來源于公民死亡捐獻(xiàn)并符合相關(guān)規(guī)定。術(shù)中，首先將肝臟整體游離，充分暴露下腔靜脈、肝靜脈、門靜脈等。病肝移除時(shí)，先阻斷上、下腔靜脈及門靜脈，離斷后將肝臟整體取出。供肝修整后置入腹腔，依次重建肝上、下腔靜脈，門靜脈，肝動脈，并行膽腸吻合。

1.2.2 活體肝移植術(shù)：4例患者行活體肝移植術(shù)（living donor liver transplantation，LDLT）。手術(shù)均通過華山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批并符合相關(guān)規(guī)定，供肝者為患者父母。供者均行左外葉供肝切取術(shù)。除1人行腹腔鏡取肝外，其余均為開腹手術(shù)。術(shù)中首先切斷左外葉周圍韌帶。游離第一肝門時(shí)，需充分暴露肝左動脈、門靜脈左支，隨后CUSA刀在鐮狀韌帶右側(cè)離斷肝實(shí)質(zhì)，并斷離左肝管。最后斷離左肝動脈、門靜脈左支及肝左靜脈，取下供肝行門靜脈灌注后送至受體手術(shù)房間進(jìn)行供肝植入。

表1 患者的臨床資料

1.3 術(shù)后隨訪及資料收集處理：患者術(shù)后常規(guī)采用他克莫司+糖皮質(zhì)激素二聯(lián)方案抗排異，應(yīng)答不佳者加用嗎替麥考酚酯。出院后患者每周隨訪1次，3個月后每2周1次，6個月后減少為1個月1次，1年后根據(jù)情況調(diào)整為1 ～ 3個月1次。常規(guī)隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝生化、血清免疫抑制劑藥物濃度及患者生長發(fā)育情況，并定期加查出凝血、巨細(xì)胞病毒及EB病毒、乙肝兩對半及肝血管全套彩超等。

本研究分析肝移植對5例PFIC患者的療效?；純荷L發(fā)育狀況采用Z值評估及：Z=（患兒身高/體重-同齡同性別兒童平均身高/體重）÷同齡同性別兒童身高/體重標(biāo)準(zhǔn)差［7］。本研究連續(xù)性變量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（范圍）表示，分類變量數(shù)據(jù)以例數(shù)（%）表示。

2 結(jié) 果

所有手術(shù)均順利完成，中位移植物與受體質(zhì)量比為2.82%（0.98% ～ 5.70%）。所有活體肝移植供肝者術(shù)后無相關(guān)并發(fā)癥。受體術(shù)后肝功能順利恢復(fù)，1例患者術(shù)后發(fā)生淋巴瘺，經(jīng)調(diào)整飲食后逐步好轉(zhuǎn)。1例患者術(shù)后出現(xiàn)膽紅素升高，超聲及CT等影像學(xué)資料提示肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，經(jīng)PTCD穿刺引流后治愈。既往有研究顯示接受乙型肝炎核心抗體陽性（HBcAb）供肝術(shù)后乙肝自發(fā)感染率升高［8］。本研究中1例患兒術(shù)后發(fā)生乙肝感染，可能與供肝HBcAb相關(guān)，遂予核苷類藥物抗病毒。同時(shí)，該患者尚伴巨細(xì)胞病毒及EB病毒感染，予減少他克莫司劑量，更昔洛韋抗病毒并密切監(jiān)測病毒DNA載量。治療后，所有患者并發(fā)癥均得以順利解決。

本研究中位隨訪時(shí)間為23個月（4 ～ 34個月）。截至2018年8月，所有患者及移植物均正常存活，黃疸、瘙癢等術(shù)前癥狀消除。術(shù)后患者發(fā)育情況改善（圖1），其中1例患者術(shù)后生長發(fā)育有了明顯提高，其身高Z值由術(shù)前-2.5提高到術(shù)后24個月0.5，其余患者基本達(dá)到同齡兒童生長發(fā)育水平。PFIC隨訪期間，無患者發(fā)生明顯急、慢性排斥反應(yīng)及血管并發(fā)癥等情況。

圖1 患兒移植術(shù)后身高體重Z值變化圖

3 討 論

PFIC主要的致病機(jī)制是基因突變導(dǎo)致的肝細(xì)胞膜上的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷，致使肝細(xì)胞內(nèi)膽汗分泌入毛細(xì)膽管障礙。根據(jù)基因缺陷不同，PFIC目前主要分為3類（表2）：Ⅰ型患者突變基因?yàn)?8號染色體上的ATP8B1，該突變導(dǎo)致FIC1蛋白缺陷；Ⅱ型由2號染色體ATP8B1基因突變所致,該突變影響B(tài)SEP蛋白，最終造成膽鹽分泌障礙，膽汗減少；Ⅲ型則由7號染色體ABCB4基因突變所致，該突變引發(fā)MDR3蛋白缺陷并影響膽汗中磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)［4-5］。

PFIC主要的臨床癥狀為黃疸及瘙癢。臨床上，3類PFIC各有不同特點(diǎn)：Ⅰ型與Ⅱ型患者血清γ-GT正?；蚱?。Ⅰ型患者常在嬰兒期發(fā)病，且因缺陷FIC1蛋白廣泛表達(dá)于小腸、胰腺及腎臟等器官組織中，Ⅰ型患者常具備大量肝外表現(xiàn)，如水樣腹瀉、胰腺炎、身材矮小及神經(jīng)性耳聾等。Ⅱ型PFIC患者在新生兒期至嬰兒早期即可發(fā)病，該型病情進(jìn)展迅速，患者常在數(shù)年（大多數(shù)1年內(nèi)）進(jìn)展為終末期肝病，且有發(fā)生肝臟腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，因此需定期進(jìn)行甲胎蛋白檢測及超聲檢查。Ⅲ型患者血清γ-GT值偏高，起病時(shí)間較晚，常為嬰兒后期至成年早期［4-5］。本研究中，3例Ⅱ型患者均在較小月齡（9個月、9個月及34個月）時(shí)進(jìn)展為肝硬化并接受了肝移植手術(shù)。2例Ⅲ型患者接受移植月齡較大，為64個月與102個月。

肝移植術(shù)是PFIC最徹底的治愈手段，它能改變病肝的基因缺陷并逆轉(zhuǎn)由此帶來的各種病癥。目前，移植指征也由傳統(tǒng)的終末期肝病、肝癌拓展到生長發(fā)育遲滯及皮膚瘙癢等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的臨床癥狀。據(jù)報(bào)道，PFIC患者移植術(shù)后3 ～ 5年期間，膽汗淤積及其癥狀改善率高達(dá)75% ～ 100%［5］。德國漢堡大學(xué)艾本多夫醫(yī)學(xué)中心曾為33例PFICⅡ型或Ⅲ型患者行OLT術(shù)［9］，其中10例移植術(shù)前曾行膽汗分流術(shù)，但效果不佳，術(shù)后仍進(jìn)展為肝硬化或出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚瘙癢。與之相比，移植術(shù)后除一人外，所有患者皮膚瘙癢得到緩解，8/14例患者呈現(xiàn)明顯追長趨勢。術(shù)后所有患者均正常存活，生存率為100%。在本研究中，經(jīng)過中位時(shí)間為23個月（4 ～ 34個月）隨訪后，所有患者及移植物均正常存活，皮膚瘙癢癥狀消失，未發(fā)生急慢性排斥反應(yīng)、血管并發(fā)癥等情況，療效較好。

LDLT能有效緩解供肝短缺，是死亡捐獻(xiàn)供肝肝移植的重要補(bǔ)充。在中國大陸，以父母捐肝為主的LDLT更成為兒童肝移植的主要形式，占比超過70%［10-11］。但考慮到PFIC為常染色體隱性遺傳病，父母為攜帶致病基因的雜合子，因此使用父母供肝是否會影響患者預(yù)后也成為了國內(nèi)外關(guān)注的重點(diǎn)。Cuyillo等［12］曾將行LDLT的7對PFIC供受體與7對膽道閉鎖供受體進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，PFIC組與膽道閉鎖組供受體在術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及γ-GT恢復(fù)等方面均無差異。除1例PFIC在術(shù)后6個月因嚴(yán)重膿毒血癥死亡外，其余供受體均正常存活。國內(nèi)仁濟(jì)醫(yī)院也曾為6例PFIC患者行LDLT術(shù)，術(shù)后患者全部存活且癥狀得以改善［13］。因此，雜合子供肝對PFIC患者預(yù)后并無明顯影響。在本研究中，共有4例患者行親體捐獻(xiàn)LDLT術(shù)，亦取得肯定療效。

盡管肝移植療效確切，但對于肝移植的選擇仍需全面評估與慎重選擇，尤其是對于PFICⅠ型患者，肝移植只能解決患者肝臟ATP8B1突變，其小腸、胰腺等肝外組織中仍有大量缺陷PIC1表達(dá)。因此，移植術(shù)后，此類患者肝外癥狀可能無法得到緩解。相反，由于移植后膽汗排泄正常，超出既往身體適應(yīng)量，小腸內(nèi)缺陷PIC1代償性高表達(dá)，最終加重滲透性腹瀉。另外，研究表明，PFICⅠ型患者移植術(shù)后常會出現(xiàn)嚴(yán)重肝脂肪變性，進(jìn)而進(jìn)展為脂肪性肝炎，最終導(dǎo)致肝硬化或肝衰竭。在Hori等［14］的報(bào)道中，PFIC移植術(shù)后消化系統(tǒng)癥狀及肝脂肪變性發(fā)生率分別為90.9%及72.7%，54.4%的患者發(fā)生脂肪性肝硬化并有27.3%的患者死亡。為此，也有一些中心在移植術(shù)中［15］或術(shù)后［16］實(shí)行膽汗內(nèi)分流術(shù)或外分流術(shù)以預(yù)防或解決此類問題，但目前報(bào)道均為個例，尚缺少大規(guī)模隨機(jī)對照研究證實(shí)。本研究無PFICⅠ型患者，但本中心對Ⅰ型患者行肝移植治療仍持謹(jǐn)慎態(tài)度，術(shù)前需對患者進(jìn)行仔細(xì)全面檢查，以評估移植可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)與受益。

不同于Ⅰ型，PFICⅡ型患兒移植術(shù)后不發(fā)生脂肪變性，預(yù)后良好［14］。但也有報(bào)道顯示，盡管移植后移植肝正常表達(dá)膽鹽輸出泵，但部分患者血清中會出現(xiàn)大量抗BSEP抗體。高滴度抗體能結(jié)合肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面的BSEP蛋白并抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，最終患者再次出現(xiàn)PFICⅡ型表現(xiàn)：黃疸、瘙癢，γ-GT正常，病理檢查除正常分布的BSEP外，其余特征也與PFICⅡ型（對PFICⅡ型病肝行免疫組化實(shí)驗(yàn)，常無法檢測到 BSEP 蛋白）相似［17-20］。Siebold 等［20］人報(bào)道，PFICⅡ型移植后復(fù)發(fā)率約為8%。對于此類患者，加強(qiáng)免疫抑制，血漿置換、免疫吸附等抗BSEP抗體去除治療，及B細(xì)胞去除治療（抗CD20抗體，利妥昔單抗）可使患者受益。在本研究中，3例PFIC II型患者術(shù)后平穩(wěn)，暫未出現(xiàn)復(fù)發(fā)表現(xiàn)，但長時(shí)間、規(guī)律性監(jiān)測隨訪不可忽視。

總之，PFIC是一組因基因缺陷導(dǎo)致的膽汗淤積性疾病，肝移植是治療PFIC的最終治療方式，但對于Ⅰ型患者，需全面評估移植風(fēng)險(xiǎn)與收益，慎重選擇。移植術(shù)后需加強(qiáng)監(jiān)測Ⅱ型患者的疾病復(fù)發(fā)。