張?bào)P，潘澄，蔣文濤，王洪海，陳池義，賀?。ㄌ旖蚴械谝恢行尼t(yī)院肝移植科，衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院移植醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192）

原發(fā)性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）是少見的以乙醛酸鹽代謝障礙引起的內(nèi)源性草酸過量為特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳病，其最重要的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的尿路結(jié)石、進(jìn)行性加重的腎鈣質(zhì)沉積癥及系統(tǒng)性草酸累積癥［1］。近年來隨著對本病認(rèn)識的深入，在診斷方法和治療手段（特別是器官移植技術(shù)的發(fā)展）上都有了明顯改進(jìn)。

PH的早期診斷較為困難，臨床上容易誤診或漏診，臨床常規(guī)治療預(yù)后差。根據(jù)缺陷酶的種類和疾病分3型，其中1型較多見，3種類型的共同特點(diǎn)是產(chǎn)生過量的內(nèi)源性草酸。1型（PH 1）是由AGXT基因突變引起，突變造成維生素B6依賴的肝臟特異的丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine glyoxylate aminotransferase，AGT）缺失或功能異常。2型（PH 2）是由GRHPR基因突變引起，肝臟的乙醛酸/羥基丙酮酸還原酶功能缺陷。3型（PH 3）是HOGA1基因突變引起，患者體內(nèi)線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶功能異常［1-4］。各類PH均可造成腎臟草酸鈣結(jié)石病，其中PH 1最為常見，約占PH的80%［2］。國外文獻(xiàn)報(bào)道的PH的人群患病率為1.05/100萬，年發(fā)病率為0.12/100萬，近親結(jié)婚較多的中東和北非地區(qū)的發(fā)病率更高，可達(dá)5.5/100萬，13%的患兒終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）是由 PH 1 造成的［5-6］。

1 臨床表現(xiàn)

PH 1患者肝臟缺乏AGT，正常情況下AGT催化乙醛酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，當(dāng)AGT失去活性時(shí)，乙醛酸鹽轉(zhuǎn)化為草酸鹽，形成不可溶的草酸鈣晶體，沉積于腎臟、骨髓等器官中。PH 1患者主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性尿路結(jié)石（在腎盂/尿道中沉積草酸鈣）、腎鈣質(zhì)沉著癥（草酸鈣沉積在腎實(shí)質(zhì)中）或ESRD。發(fā)病年齡從嬰兒期到60歲，大約10%患者在嬰幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)為腎鈣質(zhì)沉著癥，伴或不伴尿路結(jié)石，最終造成腎功能衰竭。大多數(shù)PH 1患者在兒童期或青春期早期發(fā)病，通常伴有癥狀性尿路結(jié)石，腎功能可正?；蚪档汀Ｆ溆嗷颊咴诔赡昶诔霈F(xiàn)反復(fù)發(fā)作性尿路結(jié)石和輕到中度腎功能減退。未經(jīng)治療的PH 1表現(xiàn)為腎組織中的草酸鈣沉積和腎結(jié)石導(dǎo)致并發(fā)癥，腎功能逐漸下降，50%患者最終發(fā)展為ESRD［7-11］。泌尿系統(tǒng)外草酸鹽沉積，也會出現(xiàn)相應(yīng)癥狀：骨骼（骨痛、骨鈣化、骨關(guān)節(jié)畸形、病理性骨折，累及骨髓時(shí)導(dǎo)致貧血，促紅細(xì)胞生成素治療無效）；心臟（心肌病、傳導(dǎo)阻滯）；血管（彌漫閉塞性血管病灶、肢體壞疽、內(nèi)瘺栓塞）；神經(jīng)系統(tǒng)（周圍神經(jīng)病變、單神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎）；皮膚（皮膚潰爛、網(wǎng)狀青癍、及視網(wǎng)膜病變等）；還有肝脾增大、睪丸增大和淋巴結(jié)增大等。

PH 2的病程較PH 1輕，但這兩種亞型很難區(qū)分。PH 3的病情是最輕的，可表現(xiàn)為頑固的高草酸尿，而腎鈣質(zhì)沉著癥、慢性腎功能衰竭較少見，迄今為止其多系統(tǒng)損害未見報(bào)道［12-13］。

2 診 斷

PH為罕見病，任何年齡均可發(fā)病。高度疑診的患者應(yīng)盡早接受必要的檢查，避免延誤診斷。故此類疾病多在兒科首診，故所有兒童腎結(jié)石或腎鈣化都應(yīng)進(jìn)行評估：測量尿中鈉、鈣、磷、鎂、尿酸、草酸和檸檬酸，以及尿pH值、氨基酸和尿液體積。成年人復(fù)發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石也應(yīng)進(jìn)行評估，圖1所示為簡單診斷流程［14］。

圖1 診斷流程

輔助檢查：① 尿草酸測定：在疾病早期，尿草酸排出增加，患者無臨床癥狀。典型的PH 1患者尿草酸濃度超過1 mmol /（1.73 m2·d）（正常＜0.5 mmol /（1.73 m2·d）。隨機(jī)尿草酸/肌酐測定與年齡相關(guān)，對兒童患者無診斷意義，而對成年人有較高診斷價(jià)值，一般正常值＜0.08。尿甘油酸升高提示PH 2，4-羥谷氨酸升高提示PH 3［14］。② 血漿草酸測定：疾病早期腎功能正常時(shí)，血漿草酸濃度不升高，當(dāng)腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）＜ 60 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，血漿草酸濃度開始升高，GFR＜40 ml/（min·1.73 m2） 時(shí)，血漿草酸濃度可迅速升至＞30 μmol/L（正常為1 ～6 μmol/L ）［15］；尿中草酸濃度升高對 PH 1 早期診斷有價(jià)值，但應(yīng)排除胃腸疾病所引起的血、尿草酸水平上升，如克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等［2，16-17］。③ 結(jié)石成份分析：PH 1患兒的尿路結(jié)石中95%為單水草酸鈣，PH 3患兒的結(jié)石成份則包括單水草酸鈣和脫水草酸鈣，結(jié)石成份分析有重要的診斷價(jià)值，操作簡單。④ 影像學(xué)檢查：腹部CT、X線平片和B超均對腎結(jié)石做出，CT還可診斷腎髓質(zhì)鈣沉著癥［1，10-11］，而 X 線平片和 B 超則不能［12，18］。⑤AGXT基因分析：AGXT基因含有11個(gè)外顯子，位于常染色體2q37.3（GenBank NT_005416），編碼AGT蛋白，由392個(gè)氨基酸構(gòu)成。目前為止，發(fā)現(xiàn)了150多種致病AGXT基因突變，包括無義突變、錯(cuò)義突變、框移突變和剪切突變等，AGXT基因的11外顯子均可發(fā)生突變，以往僅對1、4和7外顯子進(jìn)行基因分析，只能發(fā)現(xiàn)70%肝臟病理證實(shí)的PH 1的AGXT基因突變，因此將AGXT基因編碼區(qū)及其剪切區(qū)所有序列進(jìn)行分析可提高基因診斷的敏感性。AGXT基因檢測出致病的純合或雜合突變即可確診 PH 1［14，19］，GRHPR 和 HOGA 突變則分別提示PH 2和PH 3。⑥ 肝臟穿刺活檢：可作AGT活性分析、AGXT基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平檢測。肝穿刺是有創(chuàng)檢查，已逐漸被AGXT基因分析所取代，目前僅用于未發(fā)現(xiàn)致病性突變基因的PH患者（未分型高草酸尿癥）［19］。

3 治 療

3.1 支持治療：疑診PH患者應(yīng)該及時(shí)接受支持保護(hù)治療，可保護(hù)腎功能并且延緩ESRD的發(fā)生發(fā)展。支持治療主要包括降低血中草酸鈣濃度與減少草酸生物。降低草酸鈣過飽和措施有：① 大量飲水和適當(dāng)使用利尿劑：研究表明大量飲水〔2～3 L/（m2·24 h）〕可稀釋草酸鈣，避免過飽和，對于預(yù)防尿路草酸結(jié)石形成有積極的意義，同時(shí)應(yīng)注意及時(shí)對腹瀉、嘔吐、發(fā)熱的患者補(bǔ)充丟失的體液，呋塞米與氫氯噻嗪聯(lián)合使用可幫助草酸排出。② 限制攝入高草酸的食物，如肉類、菠菜、茶和巧克力等，口服鈣可結(jié)合腸道內(nèi)的草酸，每餐補(bǔ)充鈣300 mg，可顯著降低尿草酸鈣含量。③ 檸檬酸鉀0.1～0.15 mg/（kg·d）分3次口服或者服用中性正磷酸鹽20～60 mg/（kg·d）可堿化尿液，增加草酸鹽溶解度，抑制結(jié)晶成石和與鈣形成絡(luò)合物。④ 減少草酸生物合成的措施主要是服用大劑量維生素B6，它是AGT的輔因子，有助于PH 1的治療（對于PH 2和PH 3沒有作用）。使用維生素B6可以減少患者尿中20%～30%的草酸量。起始劑量為5 mg/（kg·d），每6周遞增5 mg/（kg·d），直至20 mg/（kg·d）為止。⑤ 多發(fā)性尿路結(jié)石及因其引起的感染和尿道梗阻則需要外科的治療，可考慮經(jīng)皮腎鏡取石，不建議使用體外震波碎石和開放性手術(shù)取石［17-18］。

3.2 透析治療：透析可以替代腎功能且清除由肝臟產(chǎn)生的草酸。常規(guī)血液透析和腹膜透析難以充分清除體內(nèi)草酸，應(yīng)實(shí)施強(qiáng)化透析，既每天應(yīng)透析6～8 h，或夜間透析，甚至血液透析與夜間腹膜透析聯(lián)合，目的是將透析前血草酸水平控制到30～45 μmol/L［20］。

3.3 器官移植：當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能衰竭，無論是血液透析、腹膜透析還是兩者聯(lián)合都不能有效的清除草酸以阻止系統(tǒng)性草酸過多癥的發(fā)生時(shí)，器官移植則成為治療這一疾病的有效手段。

3.3.1 單獨(dú)腎移植：以往腎移植治療PH 1的效果始終不理想。1990年歐洲透析與移植登記系統(tǒng)報(bào)告了PH患者腎移植3年情況，僅23%的活體移植腎和17%的尸體移植腎仍有功能，26%受者于3 年后死亡，移植后5年和10年生存率為10% ～ 50%［20］。移植物丟失的主要原因是由于草酸在移植腎臟沉積，因此單獨(dú)腎移植僅適用于那些對維生素B6治療敏感且病程進(jìn)展較緩慢的患者。故該移植方案不作為首選，逐漸被肝腎同期聯(lián)合移植及肝腎序貫移植所取代。

3.3.2 肝腎同期聯(lián)合移植：其合理性在于功能正常的移植肝替換了代謝異常肝臟，可以糾正代謝紊亂，避免了草酸進(jìn)一步累積并損傷其他器官，同時(shí)又可使組織中沉積的草酸鈣溶解、析出，經(jīng)移植腎排泄，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)系統(tǒng)性草酸鹽沉積癥。在歐洲，同期移植的結(jié)果良好，據(jù)PH 1歐洲移植登記系統(tǒng)報(bào)告，單獨(dú)腎移植，其移植腎1 年和5 年存活率分別為40%和10%。而肝腎同期移植患者5年和10存活率分別達(dá)80%和70%。而且，存活病人腎功穩(wěn)定，腎小球?yàn)V過率維持在40～60 ml/（min·1.73 m2），腎外并發(fā)癥明顯減少［14］。

同期移植后，因體內(nèi)貯存的草酸鹽大量釋放，移植腎會再次受損。應(yīng)采取降低體內(nèi)草酸負(fù)荷措施，包括大量飲水并輔以利尿劑和結(jié)晶抑制劑，必要時(shí)行血液透析清除草酸［15］。大多數(shù)患者移植手術(shù)同時(shí)應(yīng)切除原來的腎臟，即可減少體內(nèi)草酸儲存也可避免它們發(fā)生感染和梗阻［20］。肝移植后，AGT酶活性恢復(fù)正常，再使用維生素B6是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

3.3.3 序貫性肝腎聯(lián)合移植：其在歐美國家開展較多，主要原因是器官短缺造成患者同時(shí)獲得合適的肝腎供體十分困難，從代謝角度講，先行肝移植可糾正代謝酶缺陷，術(shù)后輔以透析治療可減少體內(nèi)草酸蓄積，改善高草酸血癥，從而減少循環(huán)中的草酸鹽在隨后移植腎中的沉積［21］。

器官移植多用于PH 1患者，PH 2患者也有少量報(bào)道，至今為止未見PH 3患者接受器官移植報(bào)道。

4 治療展望

進(jìn)行某些實(shí)驗(yàn)性治療新生兒肝細(xì)胞移植，可暫時(shí)降低血漿草酸水平，而自身肝臟仍不斷產(chǎn)生草酸鹽，造成體內(nèi)草酸鹽累積，故此方法僅可作為肝移植前的過渡性治療［20］。有學(xué)者在PH 1小鼠模型中以腺病毒載體轉(zhuǎn)染AGXT基因，恢復(fù)了肝臟AGT活性，有效降低草酸尿濃度至正常水平，但人類的相關(guān)研究尚未完成［21］。