楊太華，薛峰（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127）

近年來，隨著生活水平和對(duì)病毒性肝炎疫苗接種意識(shí)的提高，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已經(jīng)取代病毒性肝炎（例如乙型病毒性肝炎）成為我國慢性肝病的最主要的來源。據(jù)估計(jì)，全球約25%的人患有NAFLD，其中15%～25%的NAFLD 患者會(huì)發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）［1］。NAFLD人群擴(kuò)大促使小兒活體肝移植供肝中非酒精性脂肪肝供肝的比例逐年上升。因此，進(jìn)行術(shù)前供肝脂肪變的評(píng)估，確定非酒精性脂肪肝供肝用于小兒活體肝移植的適應(yīng)證是提高患兒肝移植預(yù)后的重大臨床課題之一。

目前尚未有國際性關(guān)于小兒活體肝移植脂肪肝供肝適用標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)，我們可以借鑒成人肝移植在非酒精性脂肪肝供肝的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。歐洲肝臟協(xié)會(huì)關(guān)于成人活體肝移植的專家共識(shí)中指出：小泡性脂肪變和輕度大泡性脂肪變供肝可以用于肝移植。在選擇合適的供-受體進(jìn)行匹配的條件下，中度大泡性脂肪變供肝也可以產(chǎn)生可以接受的移植預(yù)后結(jié)果。重度大泡性脂肪變供肝因?yàn)榫哂忻黠@的可導(dǎo)致移植物無功能和病死率的上升，所以一般不推薦用于肝移植（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ-2）［2］。Chu 等［3］在總結(jié)了涉及脂肪肝供肝的臨床研究后指出：中-重度脂肪肝供肝均有導(dǎo)致移植物功能降低的風(fēng)險(xiǎn)。其中中度脂肪肝供肝（30%＜脂肪變性＜60%）會(huì)導(dǎo)致移植物存活率下降，重度脂肪肝供肝（脂肪變性＞60%）不但會(huì)導(dǎo)致移植物存活率下降，還會(huì)導(dǎo)致術(shù)后原發(fā)性移植物無功能（primary non function， PNF）和移植物早期功能失調(diào)（impaired primary function， IPF）［3］。但Wong 等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)從1991 年至2013 年的臨床回顧性分析中提示，重度脂肪肝供肝（脂肪變＞60%）組與對(duì)照組相比早期移植物無功能發(fā)生率無顯著差異，兩組均無患者發(fā)展為PNF。重度脂肪肝供肝組1 年和3 年術(shù)后生存率與對(duì)照組相比也沒有明顯差異。Zhang 等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析顯示，中重度脂肪肝供肝會(huì)導(dǎo)致更高比例的PNF 和早期移植物無功能的發(fā)生，但無顯著移植物和移植患者生存率的差異。Altshuler 等［6］總結(jié)了2004 年至2020 年共計(jì)12 569 例無大泡性脂肪變（＜5%），16 140 例輕度脂肪變（5%～29%）和2 747 例中重度大泡性脂肪變（≥30%）供肝的預(yù)后分析。首先，與傾向評(píng)分匹配系統(tǒng)（propensity score-matched， PSM）中本身無NASH但接受了脂肪肝供肝的受體相比，本身是NASH 的受體并無移植物和患者生存率的差異。然后，在NASH受體內(nèi)部，與接受＜30%的脂肪變供肝相比，接受≥30%脂肪變供肝的患者與術(shù)后早期移植物生存率的降低相關(guān)：30 d 生存率，93.32%比96.54% （P ＝0.02）；1 年生存率，84.53%比88.99%（P ＝0.05）。但5 年和10 年后移植物存活率無明顯差異。大泡性脂肪肝供肝可以在NASH 和無NASH 的受體中通過謹(jǐn)慎的選擇性匹配以獲得滿意的術(shù)后終點(diǎn)。在控制了諸多混雜因素的情況下，本身是NASH 的受體代謝微環(huán)境并未對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生明顯的影響。

針對(duì)非酒精性脂肪肝供肝，兩項(xiàng)研究表明術(shù)前減重可使成人活體肝移植術(shù)后預(yù)后無明顯差異［7-8］。Fujii 等［7］通過對(duì)比脂肪肝供肝減重后與正常供肝活體肝移植后預(yù)后指標(biāo)分析指出：減重組與正常供肝組早期移植物功能無差異〔最高丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為（189.6±94.7）U/L 比（196.8±57.4） U/L；最高總膽紅素為（2.2±1.1） mg/dl比（1.7±0.5） mg/dl〕，總體3 個(gè)月內(nèi)生存率均為100%。Chung 等［8］研究也指出脂肪肝供肝減重后與正常供肝組早期移植物功能無差異，移植物生存率無差異。

日本學(xué)者Irie 等［9］在近期進(jìn)行了一項(xiàng)中重度脂肪肝供肝對(duì)小兒活體肝移植術(shù)后影響的分析。該研究對(duì)12 例接受了中重度大泡性脂肪變的患兒進(jìn)行了活體肝移植預(yù)后追蹤分析。在12 例患兒中，7 例原發(fā)病為膽道閉鎖，3 例為急性肝損傷，1 例為I 型糖原累積癥，1 例為原發(fā)性硬化性膽管炎?；純耗挲g中位數(shù)為11 個(gè)月，供體年齡平均為35.5 歲。在移植時(shí)通過楔形切除術(shù)獲得0 h 對(duì)比組病理活檢標(biāo)本，隨后進(jìn)行了HE 染色和油紅染色。在移植后4 ～105 d 等不同時(shí)間選取了患兒的術(shù)后1 ～3 次病理活檢組織并進(jìn)行了HE 染色。通過對(duì)比0 h 和移植術(shù)后病理活檢脂肪變性程度，課題組發(fā)現(xiàn)12 例接受活體肝移植的患兒中有11 例脂肪變程度很快在術(shù)后得到改善。其中有1 例患兒在實(shí)行了活體肝移植術(shù)后22 d 后顯示具有60%大泡性脂肪變，與供肝相比并無明顯改善。但該患兒并無明顯生存率差異，6 年后仍存活良好?？傮w來看，接受了中重度大泡性脂肪肝供肝的患兒術(shù)后生存率均較好，供肝脂肪變水平在小兒活體肝移植術(shù)后得到大大改善。在進(jìn)一步的長期門診隨訪中，2 例患兒被診斷為T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)和移植肝失功能。另外，有2 例患兒分別在2 年和10 年后被發(fā)現(xiàn)有供體特異性抗體的產(chǎn)生。該研究是在小兒活體肝移植領(lǐng)域僅有的一項(xiàng)針對(duì)脂肪肝供肝對(duì)小兒術(shù)后預(yù)后影響的分析。但該研究僅有12 項(xiàng)患者，并且沒有針對(duì)移植后肝功能等指標(biāo)進(jìn)行分析，尚缺乏非酒精性脂肪肝供肝對(duì)患兒術(shù)后全面的預(yù)后影響分析。

我國目前尚未有針對(duì)小兒脂肪肝供肝對(duì)兒童活體肝移植術(shù)后預(yù)后的臨床研究。在我國最新的小兒肝移植圍術(shù)期管理專家共識(shí)中提出：輕度脂肪肝（脂肪變性＜30%）供者供肝是安全的，中、重度脂肪肝供者應(yīng)減脂后再進(jìn)行供肝評(píng)估，必要時(shí)應(yīng)行肝穿活檢明確脂肪變性程度（證據(jù)等級(jí)：中；推薦等級(jí)：一般性推薦）［10］。該推薦意見所參考文獻(xiàn)同樣來源于成人活體肝移植經(jīng)驗(yàn)［11］。以國內(nèi)單/多中心為主的小兒活體肝移植系統(tǒng)性臨床研究可以進(jìn)一步提供更為精確的證據(jù)。筆者對(duì)所在中心2019 年4 月至2021 年3 月近2 年約800 例小兒活體肝移植的供體進(jìn)行了回顧性分析。利用肝臟/脾臟比值初步篩選后，共有＞100 例供體肝臟/脾臟CT 比值提示有脂肪肝（肝臟/脾臟CT比值＞1 為正常肝臟；CT 比值≥0.7 且≤1 為輕度脂肪肝；CT 比值＜0.7 為中重度脂肪肝）。進(jìn)一步對(duì)肝臟/脾臟CT 比值異常供體進(jìn)行病理組織HE 染色并進(jìn)行了雙盲評(píng)分，僅有約30 例供體具有不同程度脂肪肝變性（圖1）。該結(jié)果表明肝臟/脾臟CT 比值只能作為脂肪肝初步篩選的指標(biāo)，脂肪肝供肝的確定需要以肝臟病理活檢作為“金標(biāo)準(zhǔn)”。進(jìn)一步對(duì)脂肪肝供肝和非脂肪肝供肝的術(shù)后生存率分析顯示，輕中度非酒精性脂肪肝供肝對(duì)小兒活體肝移植術(shù)后1 年生存率無顯著性影響（數(shù)據(jù)未展示）。進(jìn)一步的移植術(shù)后移植物功能和更長期的生存率研究仍在進(jìn)行中。

圖1 肝臟/脾臟CT 比值篩選后的供肝HE 染色

借鑒成人活體肝移植脂肪肝供肝的分析，并結(jié)合有限的小兒活體肝移植脂肪肝供肝的經(jīng)驗(yàn)［12-14］，我們可以初步判斷：輕度脂肪肝供肝對(duì)患兒肝移植術(shù)后無明顯影響，中重度脂肪肝供肝對(duì)小兒活體肝移植預(yù)后的影響需要進(jìn)一步的大樣本臨床驗(yàn)證。進(jìn)一步的更為詳細(xì)地針對(duì)小兒活體肝移植術(shù)后短期和長期肝功能以及并發(fā)癥的監(jiān)測有助于為供體評(píng)估提供較為有力的臨床證據(jù)。此外，針對(duì)中重度脂肪肝供肝進(jìn)行術(shù)前減重研究也可以為脂肪肝供肝提供一種較為有效的提高小兒活體肝移植預(yù)后的手段。