岳 昆 曾祥雨 張洪霞 劉春梅

（1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生2017級，山東 濟(jì)南 250011；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250011）

下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥是臨床常見的難治性周圍血管疾病，其好發(fā)于40歲以上的中老年人，男性多于女性，以下肢發(fā)病為多見。由于其早期癥狀較輕，人們對于本病又知之甚少，所以導(dǎo)致很多患者在疾病發(fā)展初期往往不以為然，在出現(xiàn)很明顯的缺血癥狀，甚至潰瘍壞疽時(shí)才來就診，導(dǎo)致治療效果不理想，預(yù)后較差，甚至截肢。已經(jīng)逐漸成為危害中老年生活質(zhì)量和生命安全的主要疾病之一。

1 下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥

目前本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年認(rèn)為炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)［1］。由于血管的內(nèi)皮細(xì)胞性功能障礙，血管壁的通透性增加，血小板的聚集和脂質(zhì)物質(zhì)的大量沉積，導(dǎo)致血管壁變硬、增厚，彈性差，管腔狹窄甚至發(fā)生阻塞，導(dǎo)致血流量減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肢體血液循環(huán)障礙。它是一種由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子共同參與的慢性炎性疾?。?］。該病?？刹l(fā)高血壓、冠心病和糖尿病等。

2 水蛭

水蛭，蟲類藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“水蛭，味咸、平。主逐惡血；瘀血月閉，破血瘕積聚，無子；利水道。生池澤。”列為下品。水蛭，在2015年版《中國藥典》中提出中藥水蛭的來源有3種，分別是水蛭、水蛭科動(dòng)物螞蟥或柳葉螞蝗的干燥全體。

2.1 水蛭的化學(xué)成分及藥理作用 現(xiàn)代研究表明水蛭的主要成分為抗血栓素、多肽類、肝素、溶血酶、氨基酸及抗炎酶等，其主要成分為蛋白質(zhì)。水蛭具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、抗凝、降脂、抗腫瘤、抗細(xì)胞凋亡、中止妊娠、改善腎功能、促進(jìn)周圍神經(jīng)再生、促進(jìn)血管新生及抗新生血管等藥理作用［3］。這里值得一提的是水蛭素，他是水蛭的活性成分，它存在于水蛭唾液腺中，是由65～66個(gè)氨基酸殘基組成的小分子單鏈環(huán)肽化合物，相對分子質(zhì)量為7000［4］。有研究表明水蛭素具有明確的抗凝血和抗血栓的作用，其抗凝作用專一且抗凝活性強(qiáng)于肝素，是一種特異性最強(qiáng)的天然凝血酶抑制劑［5］?，F(xiàn)代臨床中水蛭主要用于心腦血管、腫瘤、腎病、男科、周圍血管等疾病。

3 水蛭對下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的作用

近年來，越來越多的蟲類藥物，例如全蝎、蜈蚣、水蛭等用來治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥，其中水蛭的效果明確，并且相對安全。劉錦成［6］通過觀察三七水蛭粉對160例糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者的臨床療效，觀察發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)治療的原則下，使用三七水蛭粉治療后，有效的改善了患者的血清指標(biāo)水平并緩解相關(guān)臨床癥狀，從而提高治療效果。李連江等［7］通過觀察三七水蛭粉膠囊對74例糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者的臨床效果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，給予糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者三七水蛭粉口服治療，可進(jìn)一步緩解疾病帶來的痛苦，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。

3.1 抗凝作用 水蛭的抗凝作用，主要依賴于水蛭的活性組分，其活性組分作用于凝血過程，通過抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶，從而阻斷凝血反應(yīng)的進(jìn)行，從而達(dá)到抗凝作用［8］。蘇斌等［9］通過研究水蛭對高凝小鼠血液流變學(xué)、凝血系統(tǒng)的影響，以及對正常小鼠凝血系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)水蛭能顯著改善血液流變學(xué)，有抗凝血作用。丁月珠等［10］研究發(fā)現(xiàn)螞蟥水提液具有顯著的降解纖維蛋白原的作用，并且在較短的時(shí)間內(nèi)就可完成相應(yīng)反應(yīng)，因此螞蟥可以通過直接作用于纖維蛋白原使其降解，從而達(dá)到改變血液流變性、溶栓等作用。

3.2 抗栓作用 血管血栓形成的主要機(jī)制是凝血酶誘發(fā)的血液凝固，它可使纖維蛋白凝固，進(jìn)而激活血小板產(chǎn)生血小板凝聚，產(chǎn)生更多的凝血酶，而水蛭中含有抗血栓作用活性物質(zhì)，從而抑制血栓的形成。胡哲［11］通過實(shí)驗(yàn)觀察局部應(yīng)用水蛭素對微血管吻合術(shù)后血栓形成的影響，研究表明大鼠股動(dòng)脈吻合術(shù)后局部應(yīng)用水蛭素能夠有效減少血栓的形成，使通暢率明顯提高。周成浩等［12］通過觀察水蛭提取物結(jié)腸遲釋微丸和普通微丸對頸動(dòng)脈血栓形成的大鼠的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水蛭提取物結(jié)腸遲釋微丸的抗血栓作用比較普通微丸效果顯著。

3.3 抑制血小板聚集 水蛭可以直接或間接抑制血小板的聚集。崔美月等［13］通過觀察水蛭素對右旋糖酐所致大白兔血瘀模型血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)中藥水蛭素可明顯加快大白兔血瘀模型的血流速度，具有明顯活血化瘀、抑制血小板聚集和改善血瘀大白兔血液流變學(xué)異常的作用。馬西虎等［14］通過觀察水蛭粉聯(lián)合羥基脲治療58例原發(fā)性血小板增多癥患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)水蛭粉聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥療效顯著，能夠減少血小板聚集，預(yù)防出血及血栓的形成。

3.4 降低血脂 粥樣斑塊的發(fā)生和攝取過多飽和脂肪有密切的關(guān)系，食物中攝取過多的飽和脂肪可以使血中膽固醇增高，脂蛋白中只有膽固醇不能在血管中代謝，最后沉積，進(jìn)而刺激纖維組織增生，形成粥樣斑塊［15］。因此降低血脂水平，能夠有效預(yù)防下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的發(fā)生。張婷等［16］通過建立高脂血癥小鼠模型觀察水蛭散對其血脂水平的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方水蛭散具有明顯改善血脂水平的作用。吳晶魁等［17］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥水蛭可能通過抑制肝臟組織中與脂肪酸、膽固醇合成及轉(zhuǎn)化相關(guān)的酶的表達(dá)水平及活性，減少膽固醇、脂肪酸的合成，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以降低大鼠血脂水平，減輕肝臟組織中的脂質(zhì)沉積及大鼠肝臟損傷，進(jìn)而干預(yù)高脂血癥大鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）的進(jìn)程。

3.5 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞可以合成并釋放多種血管活性因子，這些物質(zhì)相互拮抗使血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗動(dòng)脈粥樣硬化與促動(dòng)脈粥樣硬化作用保持了動(dòng)態(tài)平衡，因此改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可進(jìn)一步防治動(dòng)脈粥樣硬化［18］。田晉帆等［19］利用高脂飼料小鼠建立動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水蛭素能改善小鼠的血脂、內(nèi)皮功能，并通過影響以上環(huán)節(jié)進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。有研究表明，水蛭素對凝血酶造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性增高具有抑制作用，對凝血酶所導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有明顯的阻斷作用。劉良紅等［20］采用水蛭提取液干預(yù)體外凝血酶誘導(dǎo)損傷的入臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)凝血酶作用后形態(tài)有所改變，顯微鏡下主要表現(xiàn)為細(xì)胞間隙略增大，細(xì)胞收縮變圓，水蛭活性提取液干預(yù)凝血酶所刺激的細(xì)胞之后，細(xì)胞形態(tài)較正常，細(xì)胞仍緊密嵌合。

3.6 抗血管平滑肌增生及抗炎作用 血管平滑肌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移是動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的關(guān)鍵因素之一。李洋洋等［21］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水蛭粉可能通過調(diào)節(jié)血脂，減少脂質(zhì)浸潤，抑制平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移等環(huán)節(jié)，抑制內(nèi)膜增厚，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。有研究表明水蛭不僅可以抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖還具有抗炎的作用。Liu Peng等［22］的研究表明，水蛭素可能通過阻斷凝血酶或者蛋白酶激活受體（PARs）/p38/NF-κB的信號通路，從而降低炎癥反應(yīng)。成龍［23］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水蛭酶解提取物可以顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞的黏附與遷移，并兼有抗炎功效，為研究中藥水蛭治療動(dòng)脈粥樣硬化提供新的證據(jù)支持。疏血通注射液成分為地龍、水蛭，具有抗凝、抗血小板聚集、促進(jìn)血栓溶解等作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。李曉?。?4］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液可明顯降低下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者腔內(nèi)治療后超敏C-反應(yīng)蛋白、血漿纖維蛋白原水平（P＜0.01）。

3.7 舒張血管 舒張血管是在治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥過程中重要的治療手段之一。李暢等［25］通過利用血管環(huán)實(shí)驗(yàn)觀察水蛭素對血管的收縮作用，再通過脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法建立穩(wěn)定表達(dá) BKCa通道的 HEK293單克隆細(xì)胞系，同時(shí)建立BKCa通道動(dòng)力學(xué)研究模型，并利用單通道膜片鉗技術(shù)觀察水蛭素對BKCa通道電流的影響。實(shí)驗(yàn)表明水蛭素具有舒張血管作用，這一作用很可能是通過對BKCa通道的激活來實(shí)現(xiàn)的。田芳等［26］研究發(fā)現(xiàn)，大血管病變以下肢動(dòng)脈病變?yōu)橹?，以地龍、水蛭等組成的疏血通注射液具有良好的抗凝作用，加用前列腺素E，可改善血管張力，對于治療糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞癥取得了明顯的療效。

3.8 促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用 下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥發(fā)展至中晚期，由于肢體嚴(yán)重缺氧、缺血而發(fā)生潰瘍或壞疽，此時(shí)創(chuàng)面的愈合對于疾病的發(fā)展及預(yù)后起著關(guān)鍵的作用。陳文娟等［27］通過觀察水蛭粉膠囊聯(lián)合聚維酮碘軟膏治療38例糖尿病足部潰瘍的臨床療效，發(fā)現(xiàn)水蛭粉膠囊聯(lián)合聚維酮碘軟膏治療糖尿病足部潰瘍可顯著縮短潰瘍愈合時(shí)間，明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)。凌冰等［28］發(fā)現(xiàn)水蛭地龍注射液用于治療糖尿病足，可加快創(chuàng)面的愈合，改善血供，從而減輕下肢瘀血等癥狀，提高踝肱指數(shù)，延緩壞疽的發(fā)生。

4 討論

水蛭是我國傳統(tǒng)中藥，具有破血通經(jīng)，逐瘀消癓的功效。現(xiàn)代研究表明：水蛭對于治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥療效顯著，且安全性較高。其通過抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶活性，阻斷凝血反應(yīng)的進(jìn)行從而達(dá)到抗凝的作用，并通過激活纖溶酶原，抑制血小板聚集從而達(dá)到抑制血栓形成的作用，改善血液的高凝狀態(tài)，促進(jìn)血液循環(huán)。水蛭通過抑制肝臟組織中與脂肪酸、膽固醇合成及轉(zhuǎn)化相關(guān)的酶的表達(dá)水平及活性，降低血脂水平，并通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞有效減少了粥樣斑塊的形成，水蛭還通過抑制平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移等環(huán)節(jié)，抑制內(nèi)膜增厚，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，有效防治了下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的發(fā)生。其通過舒張血管改善血管張力，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善局部缺血癥狀及營養(yǎng)狀況，除此之外水蛭還能促進(jìn)下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥破潰期創(chuàng)面的愈合，控制炎癥的發(fā)展，降低潰瘍復(fù)發(fā)及延緩壞疽發(fā)生，為下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的破潰期提供了更好的治療手段，是治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的一味不可多得的藥材，并為今后廣泛應(yīng)用水蛭治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥提供了科學(xué)依據(jù)。相信隨著對水蛭研究的不斷深入，水蛭對于治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥的療效也會(huì)更加安全，更加確切，為今后治療下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥提供更科學(xué)、更有效的治療方法。