張曉建，趙 儉，張 偉，安志興，王三虎，白躍宇

（1.河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003； 2.河南省畜牧局動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，河南鄭州 410100）

奶牛乳腺炎是一種由病原微生物感染、理化因素刺激或奶牛自身遺傳等因素引起的一種常見而又復(fù)雜的乳腺綜合癥，不僅導(dǎo)致奶牛產(chǎn)奶量下降，也可降低乳制品質(zhì)量，甚至危害人類健康。全世界約有1/3的奶?；加懈鞣N類型的乳腺炎，每年因此造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)350億美元，乳腺炎是奶牛養(yǎng)殖中最為常見、最難防治、花費(fèi)最多、嚴(yán)重制約奶牛業(yè)發(fā)展的疾病之一[1]。

目前，盡管在奶牛乳腺炎臨床診斷、抗生素治療和發(fā)病機(jī)制調(diào)控等方面取得了一定進(jìn)展，但是關(guān)于奶牛乳腺炎致病的分子機(jī)制仍不十分清楚。奶牛乳腺炎作為炎癥反應(yīng)的一種，受遺傳和非遺傳因素共同影響，其中，表觀遺傳在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。表觀遺傳是基于非基因序列改變致基因表達(dá)水平變化，具體方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA調(diào)控等[2]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，多種癌癥、自體免疫疾病、慢性炎癥的發(fā)生都與表觀遺傳的異常調(diào)控相關(guān)，奶牛乳腺炎也不例外。因此，本文擬從多種表觀遺傳調(diào)控方面，就奶牛乳腺炎相關(guān)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為奶牛乳腺炎發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制研究以及有效防控提供參考資料。

1 表觀遺傳調(diào)控與乳腺炎

1.1 DNA甲基化與乳腺炎 DNA甲基化作為最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控方式之一，是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT3a和DNMT3b）的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價(jià)鍵結(jié)合1個(gè)甲基基團(tuán)，進(jìn)而導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，并可能傳遞給下一代[3]。這種調(diào)節(jié)方式與人類胚胎干細(xì)胞發(fā)育[4]、炎癥發(fā)生[5]和腫瘤疾病[6]之間存在密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化的變化可致使抗病基因轉(zhuǎn)錄失活或者致病基因轉(zhuǎn)錄激活，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展，而這也成為現(xiàn)在一些包括奶牛乳腺炎在內(nèi)的疾病研究的新切入點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，CXCR1基因g.+519 CpG位點(diǎn)的甲基化水平與奶牛乳腺炎的發(fā)病存在相關(guān)性，患奶牛乳腺炎的乳腺組織中CXCR1基因的甲基化水平顯著低于健康奶牛，與之相應(yīng)的是，金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的乳腺炎奶牛CXCR1表達(dá)水平是未感染的12倍[7]。αS1-酪蛋白基因（αS1-Casein，CSN1S1）啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平調(diào)控酪蛋白的表達(dá)不僅與奶牛泌乳狀態(tài)有關(guān)，也與乳腺炎的發(fā)病狀態(tài)相關(guān)。干乳期、泌乳初期和泌乳高峰期的CSN1S1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平分別為低甲基化、去甲基化和高甲基化狀態(tài)，而酪蛋白表達(dá)水平也依次由幾乎不表達(dá)到逐漸上升，最后高表達(dá)；另外，用金黃色葡萄球菌感染奶牛乳腺組織24 h后，出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，CSN1S1啟動(dòng)子區(qū)又出現(xiàn)再甲基化現(xiàn)象，感染乳區(qū)顯著高于未感染乳區(qū)（50% vs 10%），酪蛋白幾乎不表達(dá)[8]。Wang等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，患臨床型乳腺炎奶牛CD4基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度顯著高于健康奶牛。這些研究結(jié)果表明，DNA甲基化狀態(tài)可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)乳腺炎候選基因的表達(dá)進(jìn)而參與奶牛乳腺炎的發(fā)生發(fā)展過程。鑒于此，Song等[10]進(jìn)行了金黃色葡萄球菌型隱性乳房炎奶牛外周血淋巴細(xì)胞的全基因組DNA甲基化圖譜分析，鑒定出58個(gè)差異表達(dá)基因存在甲基化狀態(tài)變化，并進(jìn)一步驗(yàn)證了3個(gè)新的DNA甲基化修飾候選基因，即MST1、NRG1和NAT9，且可作為潛在的金黃色葡萄球菌型隱性乳房炎抗性生物學(xué)標(biāo)記。

1.2 組蛋白修飾與乳腺炎 組蛋白修飾是影響乳腺炎發(fā)生的另一類重要的表觀遺傳密碼（表1）。組蛋白是染色體基本結(jié)構(gòu)——核小體中的重要組成部分，其N-末端氨基酸殘基可發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等多種共價(jià)修飾，這些修飾都是可逆性修飾[11-13]。

表1 乳腺組織/乳腺細(xì)胞系中的組蛋白表觀遺傳調(diào)控

1.2.1 組蛋白甲基化 組蛋白的甲基化屬于表觀遺傳學(xué)的研究范疇，由不同的特異性組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（Histone H3-Selective Methyltransferase，HMT）催化形成。它是通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的相互作用，動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài)及其與其他功能蛋白的相互作用，來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的激活和抑制的生物學(xué)過程[22]。乳腺上皮細(xì)胞經(jīng)支原體刺激后，由于賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶活性降低，而抑制了乳腺上皮細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答[23]。金黃色葡萄球菌致病的亞臨床奶牛乳腺炎組蛋白H3第27號位賴氨酸（Histone H3 Lysin 27，H3K27）三甲基化全基因組調(diào)控分析發(fā)現(xiàn)，患病乳腺組織中沉默基因的H3K27三甲基化水平顯著高于健康組，而且牛淋巴細(xì)胞中被H3K27三甲基化調(diào)控的差異表達(dá)基因與亞臨床型乳腺炎存在相關(guān)性，且位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游2 000 bp處。同時(shí)也說明這些差異表達(dá)基因可以作為抗乳腺炎研究和育種的標(biāo)記基因[14]。

1.2.2 組蛋白乙?；?乙?；山M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（Histone Acetyltransferase，HAT）催化，去乙?；山M蛋白去乙酰基酶（Histone Deacetylase，HDAC）催化，通過激活基因表達(dá)。Modak等[16]研究發(fā)現(xiàn)，患乳腺炎小鼠的乳腺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中組蛋白H3第14號位賴氨酸（Histone H3 Lysin 14，H3K14）均處在高乙?；?，而且乙酰化的組蛋白H3K14大多富集在過表達(dá)免疫基因的啟動(dòng)子區(qū)域，可見這是機(jī)體構(gòu)建激烈炎癥反應(yīng)的先決條件之一。Ochoa-Zarzosa等[17]也證明了在丙酸鈉的刺激下乳腺上皮細(xì)胞組蛋白H3乙?；缴仙M(jìn)一步介導(dǎo)先天免疫應(yīng)答基因表達(dá)，從而形成了對細(xì)菌入侵的防御機(jī)制。這也為通過添加抗生素替代品，并利用表觀遺傳調(diào)控治療奶牛乳腺炎提供了一個(gè)很好的途徑。

1.2.3 組蛋白磷酸化 Kutanzi等[18]發(fā)現(xiàn)，小鼠乳腺組織在雌激素或者離子輻射作用下，不僅顯著改變了組蛋白H3和H4的甲基化和乙?；?，首次證實(shí)這2種處理對p42/44 MAPK和p38通路有顯著的促進(jìn)作用，且同時(shí)提升了組蛋白H3第10號位絲氨酸的磷酸化水平。Wang等[19]也發(fā)現(xiàn)，離子輻射可以引發(fā)組蛋白H3和H4的磷酸化、甲基化和乙?；?，而被修飾過的組蛋白可以促進(jìn)MiR-34a的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控人乳腺上皮細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老等生理過程。這在一定程度上佐證了環(huán)境因素可以通過不同的表觀遺傳調(diào)控方式改變機(jī)體的生理效應(yīng)，也為研究表觀遺傳調(diào)控乳腺炎發(fā)生發(fā)展進(jìn)程提供了一個(gè)很好的切入點(diǎn)。

1.2.4 組蛋白泛素化 組蛋白的泛素化修飾與經(jīng)典的蛋白質(zhì)的泛素調(diào)節(jié)途徑不同，不會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的降解，但是能夠招募核小體到染色體、參與X染色體的失活、影響組蛋白的甲基化和基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白的去泛素化修飾同樣與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)及基因表達(dá)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白H2B單泛素化（Histone H2B Monoubiquitination，H2Bub1）可以影響染色體的多方面功能，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA修復(fù)，并且有實(shí)驗(yàn)證實(shí)H2Bub1水平的上升可以抑制非轉(zhuǎn)換的人乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞的遷移，進(jìn)而抑制乳腺癌發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程[24-25]。

1.3 非編碼RNA與乳腺炎 隨著基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，尤其是高通量測序技術(shù)的大量應(yīng)用，越來越多與乳腺癌或者乳腺炎有關(guān)的非編碼RNA的調(diào)控機(jī)制被逐一揭示，其中研究較多、具調(diào)控作用的非編碼RNA主要包括microRNA（miRNA）、circRNA以及長鏈非編碼RNA（lncRNA）（表2）。非編碼RNA參與了染色體的轉(zhuǎn)錄與失活、基因的表達(dá)與關(guān)閉、細(xì)胞周期乃至個(gè)體發(fā)育等過程，其突變或表達(dá)異常與包括奶牛乳腺炎在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，不再被認(rèn)為是不能編碼蛋白質(zhì)的垃圾RNA。

1.3.1 miRNAs與乳腺炎 miRNA是一類長度為19～25 nt的高度保守的內(nèi)源性非編碼小RNA，它們是生物基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成，通過結(jié)合到與其種子序列互補(bǔ)配對的靶基因上降解靶mRNA或者抑制靶mRNA的翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在固有性免疫應(yīng)答、病原體感染與免疫及炎癥的免疫調(diào)控中扮演著極其重要的角色。

Sun等[26]利用二代測序技術(shù)構(gòu)建了感染金黃色葡萄球菌和健康荷斯坦奶牛的乳汁中外泌體的miRNA差異表達(dá)譜，結(jié)果顯示存在14個(gè)已知牛miRNA差異表達(dá)，其中 bta-miR-142-5p和bta-miR-223可能是早期檢測乳腺內(nèi)細(xì)菌感染潛在的生物標(biāo)記。另外，Naeem等[27]在鏈球菌感染12 h后檢測了乳腺組織中miRNAs的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與健康對照動(dòng)物相比，miR-15b、miR-16a、miR-31、miR-145和 miR-181a顯著下調(diào)，miR-223顯著上調(diào)，且被鑒定的靶基因主要參與免疫學(xué)調(diào)控、代謝以及細(xì)胞增殖或分化過程，miR-16a的表達(dá)變化則與一些白細(xì)胞介素（IL-6、IL-8和IL-10）的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，說明其在調(diào)節(jié)乳腺炎應(yīng)答中扮演重要的角色。miR-223在乳腺炎中上調(diào)，它可以通過下調(diào)胰島素生長因子1受體（IGF1R）抑制一些細(xì)胞信號傳導(dǎo)。Jin等[28]檢測了金黃色葡萄球菌 和大腸桿菌感染牛乳腺上皮細(xì)胞系Mac-T細(xì)胞后轉(zhuǎn)錄組miRNA的改變，共檢測到17個(gè)顯著差異表達(dá)的miRNA，其中金黃色葡萄球菌感染細(xì)胞后特有的差異表達(dá)miRNA有4個(gè)（batmiR-2239、miR-499、miR-23a和 miR-99b），而大腸桿菌感染細(xì)胞后的差異表達(dá)miRNA有5個(gè)（miR-184、miR-24-3p、miR-148、miR-486、let-7-5p）， 這 些 新發(fā)現(xiàn)的miRNAs可作為潛在的奶牛2種細(xì)菌型乳腺炎診斷和預(yù)防的生物學(xué)標(biāo)記。

1.3.2 lncRNAs與乳腺炎 lncRNA是長度大于 200 個(gè)核苷酸的非編碼 RNA，與miRNA相比，其序列更長、空間結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜，參與表達(dá)調(diào)控的機(jī)制也更具有多樣性和復(fù)雜性。盡管目前僅有較少lncRNA的功能有相關(guān)報(bào)道，但可以明確的是，lncRNAs能在表觀遺傳[40]、轉(zhuǎn)錄[41]及轉(zhuǎn)錄后[42]水平調(diào)控基因表達(dá)，參與X染色體失活、基因印記、轉(zhuǎn)錄因子的誘餌、mRNA前體的剪接以及降解等多種重要的調(diào)控過程，與包括乳腺炎在內(nèi)的眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治都有著密切聯(lián)系。

表2 乳腺組織/乳腺細(xì)胞系中的非編碼RNA表觀遺傳調(diào)控

Shore等[43]發(fā)現(xiàn)，lncRNAs可以調(diào)控乳腺上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，lncRNA Neat1對于乳腺發(fā)育和泌乳是必需的[44]，而且部分lncRNAs功能失調(diào)會導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[45]。Tong等[46]通過高通量測序、生物信息學(xué)和RTPCR等技術(shù)構(gòu)建了牛乳腺組織的lncRNA表達(dá)譜，推測lncRNAs可能參與多個(gè)生物學(xué)過程，特別是富集到與臨床乳腺炎、牛奶質(zhì)量和產(chǎn)量相關(guān)的lncRNAs。而Yang等[32]分別利用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和脂磷壁酸（Lipoteichoic Acid，LTA）誘導(dǎo)牛乳腺腺泡細(xì)胞-T（Bovine Mammary Alveolar Cell-T，MAC-T）細(xì)胞系，體外建立乳腺炎上皮細(xì)胞模型，并證明了在炎性條件下lncRNA H19參與由TGF-β1通過PI3K/AKT信號通路誘導(dǎo)的牛上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，并最終導(dǎo)致乳腺組織的纖維化。

1.3.3 circRNAs和乳腺炎 circRNAs是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly（A）尾巴，并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、選擇調(diào)控、高度保守等特性，起到miRNA“海綿效應(yīng)”、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)控RNA結(jié)合蛋白和參與蛋白質(zhì)反應(yīng)等生物學(xué)功能，在臨床上可能參與癌癥、糖尿病、炎癥反應(yīng)和類病毒等疾病的發(fā)生、發(fā)展，circRNAs甚至還可以作為相關(guān)疾病的預(yù)后或者診斷生物標(biāo)記物[47]。

目前，關(guān)于circRNAs在乳腺組織或者乳腺癌中的研究也開始有所報(bào)道。Zhang等[48]發(fā)現(xiàn)泌乳期大鼠乳腺組織中Rev3l、IGSF11、MAML2和LPP等4個(gè)宿主激酶基因，同時(shí)轉(zhuǎn)錄出高峰度的circRNAs，且與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)；Liao等[49]發(fā)現(xiàn)，570個(gè)lncRNAs在乳腺上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換過程中差異表達(dá)，對炎性條件下乳腺上皮細(xì)胞命運(yùn)起到調(diào)控作用。另外，Zhang等[50]通過RNA-seq技術(shù)和生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)，在牛乳腺中共有3 239個(gè)親本基因被預(yù)測可產(chǎn)生circRNAs。泌乳期第90和250天的牛乳腺組織樣本中分別有4 804和4 048個(gè)circRNA表達(dá)，且有2 231個(gè)circRNAs在2個(gè)泌乳階段均表達(dá)，表明circRNAs表達(dá)具有階段特異性。另外，共有80個(gè)circRNAs從4個(gè)酪蛋白編碼基因（CSN1S1、CSN1S2、CSN2和CSN3）中鑒定出來，而且來自CSN1S1的circRNAs豐度很高，其中3個(gè)占在乳腺中表達(dá)的所有circRNAs的36%。這些circRNAs有多個(gè)miR-2284家族靶標(biāo)位點(diǎn)，而miR-2284家族又可靶向CSN1S1和CSN2mRNA，這也表明circRNAs潛在參與調(diào)節(jié)酪蛋白基因的表達(dá)，而關(guān)于在牛上circRNAs能否類似人和大鼠一樣參與乳腺炎的調(diào)控有待進(jìn)一步研究。

2 奶牛乳腺炎表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的未來研究策略

2.1 構(gòu)建奶牛乳腺炎發(fā)生過程中的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)組蛋白的泛素化、磷酸化、乙酰化和甲基化修飾之間存在協(xié)同和級聯(lián)效應(yīng)，共同形成了基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中“組蛋白密碼”。這種密碼的變換最終表現(xiàn)在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而影響其功能，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Su等[51]通過結(jié)合偏相關(guān)系數(shù)和皮爾森相關(guān)系數(shù)構(gòu)建了組蛋白修飾、DNA甲基化與基因表達(dá)的表觀遺傳互作網(wǎng)絡(luò)（Epigenetic Interaction Network，EIN），將有助于揭示表觀調(diào)控因素和基因表達(dá)之間的內(nèi)在聯(lián)系。Rothbart等[52]發(fā)現(xiàn)，蛋白UHRF1可以結(jié)合到甲基化的組蛋白H3第9號位賴氨酸上，并與組蛋白一起維持DNA甲基化過程，這在一定程度上說明了表觀遺傳標(biāo)記組蛋白修飾與DNA甲基化之間存在關(guān)聯(lián)。HDAC3和EZH2協(xié)同抑制由MYC介導(dǎo)的miR-29表達(dá)，可以作為一個(gè)通過靶向調(diào)控組蛋白修飾進(jìn)而治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的靶標(biāo)[53]；Li等[54]發(fā)現(xiàn)，lnc1281可以通過與lin28、let-7以及新的DNA甲基化的互作而精細(xì)調(diào)控細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，lncRNA H19可以通過調(diào)節(jié)S-腺苷高半胱氨酸水解酶表達(dá)而改變DNA甲基化基因組寬度[55]。酪蛋白基因上轉(zhuǎn)錄出的多個(gè)circRNAs通過競爭性結(jié)合miR-2284，影響miR-2284對CSN1S1和CSN2的表達(dá)，最終影響奶牛乳腺組織中酪蛋白的功能[50]。由此可以看出，DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA之間可以通過交互調(diào)控，提高表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)深度，也為揭秘奶牛乳腺炎表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的未來研究提供了一個(gè)新的視角。

2.2 建立奶牛乳腺炎抗病育種的表觀遺傳標(biāo)記 目前，隨著基因組學(xué)技術(shù)的快速應(yīng)用，決定家畜疾病表型信息的基因序列正在被逐一解碼。家畜疾病表型的形成不僅取決于基因組，表觀遺傳標(biāo)記也發(fā)揮了重要的作用。動(dòng)物抗病育種技術(shù)迫切要求研究表觀遺傳標(biāo)記對動(dòng)物疾病表型形成的影響。目前，在奶牛乳腺炎抗病育種中表觀遺傳標(biāo)記的報(bào)道相對較少，而且多是對現(xiàn)象的描述，并沒有深入探究表觀遺傳標(biāo)記對疾病發(fā)生的內(nèi)在作用機(jī)制。另外，在奶牛分子抗病育種領(lǐng)域，表觀遺傳標(biāo)記研究方興未艾，但也面對著巨大的挑戰(zhàn)。一是表觀遺傳標(biāo)記在世代傳遞過程中的遺傳規(guī)律難以探尋，這為后期的抗病育種研究帶來了一定困難；二是表觀遺傳標(biāo)記對疾病的影響具種屬特異性和組織特異性，那么探尋表觀遺傳標(biāo)記的作用模式將成為后期奶?？共∮N中的研究熱點(diǎn)；三是表觀遺傳與傳統(tǒng)遺傳有關(guān)，DNA序列本身的特異性對于DNA甲基化修飾也起著不可忽視的作用。Oertel等[56]研究發(fā)現(xiàn)，功能性突變OPRM1118A＞G可以新增1個(gè)CpG位點(diǎn)，提高OPRM1在該位點(diǎn)以及下游的甲基化水平，不僅影響μ-opioid 受體信號通路的效率，而且通過遺傳與表觀遺傳的互作，改變了μ-opioid受體的表達(dá)水平。因此，綜合遺傳分子標(biāo)記與表觀遺傳標(biāo)記兩方面因素，篩選與奶牛乳腺炎致病/抗性相關(guān)的穩(wěn)定表觀遺傳標(biāo)記及靶基因，選擇抗乳腺炎個(gè)體，有望選育出抗乳腺炎奶牛新品系。

2.3 基于表觀遺傳調(diào)控的奶牛乳腺炎治療抗生素替代物研發(fā) 目前，表觀遺傳治療主要通過DNA甲基化、組蛋白去乙酰化、組蛋白去甲基化酶以及非編碼RNA等的抑制劑進(jìn)行腫瘤和炎癥疾病的治療。表觀遺傳治療不改變DNA和RNA序列，而僅改變DNA所編碼基因的活性，因此有望替代抗生素治療法。而這些表觀遺傳標(biāo)記中，以DNA甲基化和組蛋白賴氨酸甲基化修飾較為穩(wěn)定。Kalin等[57]發(fā)現(xiàn)，corin作為去甲基化酶和去乙酰化酶的抑制劑，具有雙重靶標(biāo)的特性，在黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和黑色素瘤動(dòng)物模型中均具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果，且無明顯毒副作用；而且研究人員還認(rèn)為，開發(fā)低毒性且有效的表觀遺傳藥物替代抗生素是未來免疫相關(guān)疾病治療的新方向，這也為奶牛乳腺炎非抗生素治療指出了一條可行途徑。

3 結(jié) 語

綜上所述，表觀遺傳調(diào)控在包括乳腺炎在內(nèi)的疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。表觀遺傳標(biāo)記物必將作為分子選育的重要依據(jù)之一，成為一種全新的有助于早期乳腺炎診斷的有效途徑。而且，隨著奶牛乳腺炎遺傳-表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)逐漸被揭秘，低毒性且有效的替代抗生素的表觀遺傳藥物也會應(yīng)運(yùn)而生，而這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)也會讓人們對相關(guān)疾病機(jī)制產(chǎn)生新理解和新認(rèn)識，并為預(yù)防和治療提供新策略。