張笑天 陳欣菊

【摘要】 原發(fā)性肝癌早期缺乏臨床表現(xiàn)，確診時(shí)多處于中晚期，臨床治療手段包括手術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)、微波消融術(shù)、放射性粒子植入術(shù)等等，但術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期短，生存質(zhì)量差。為探究肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展的影響因素，筆者從術(shù)式、血流動(dòng)力學(xué)、血管生成、免疫、上皮間充質(zhì)化等方面做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌 TACE 復(fù)發(fā) 作用機(jī)制

[Abstract] The early stage of primary liver cancer lacks clinical manifestations. Most of the cases are diagnosed at mid-to-late stage. Clinical treatments include surgery， transcatheter arterial chemoembolization， radiofrequency ablation， microwave ablation， radioactive seed implantation， etc.， but postoperative recurrence and metastasis The survival time is short and the quality of life is poor. In order to explore the influencing factors of postoperative recurrence of transarterial chemoembolization （TACE）， the authors reviewed the aspects of surgery， hemodynamics， angiogenesis， immunity， and epithelial mesenchylysis.

[Key words] Primary liver cancer TACE Recurrence Mechanism of action

First-authors address： Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.040

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，是世界范圍內(nèi)常見的難治性惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），其具有高發(fā)病率、高致死率、早期難以發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大多處于中晚期難以使用有效手段治愈的特點(diǎn)。在我國(guó)，肝癌的發(fā)病率、致死率分別居惡性腫瘤第4位、第3位，且有不斷上升趨勢(shì)[1]。早期肝癌腫瘤局限，肝硬化較輕，可行手術(shù)切除，但由于大多數(shù)患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期，多伴有黃疸、腹水、下肢水腫、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不適于手術(shù)，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，累計(jì)2年復(fù)發(fā)率約占52.5%[2]。針對(duì)不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，介入治療因其具有微創(chuàng)、疼痛輕、損傷小、安全簡(jiǎn)單、成本不高等特點(diǎn)[3]，是首選治療方法，而肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是介入治療中最常使用的治療手段之一。

1 TACE的作用機(jī)制和發(fā)展

肝癌介入栓塞治療的機(jī)制原理基于肝臟及肝癌血供的特點(diǎn)：肝臟具有雙重血供，正常肝臟肝動(dòng)脈供血約占1/4而門靜脈供血約占3/4，而肝癌中肝動(dòng)脈供血約占90%，門靜脈供血極少。肝動(dòng)脈化療栓塞是利用肝癌血供的特點(diǎn)，選擇性地阻斷肝癌血供，致使肝癌細(xì)胞缺血缺氧壞死，同時(shí)化療藥物能提高腫瘤組織局部藥物濃度，并以緩釋或控釋原理延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，相對(duì)于全身化療，具有療效高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，整體副作用低等優(yōu)勢(shì)[4]。但TACE亦有不足，腫瘤大小和數(shù)目、包膜的有無、門脈癌栓的形成以及TACE后殘癌的留存等，均會(huì)影響肝癌的預(yù)后，促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5]。肝臟血供的變化，癌周組織微環(huán)境的改變，栓塞對(duì)正常肝組織的損傷等，最終導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，正常肝功能儲(chǔ)備衰竭，病人預(yù)后差，晚期生存質(zhì)量差。筆者從以下幾個(gè)方面探討TACE后易復(fù)發(fā)的幾個(gè)因素。

2 TACE技術(shù)與復(fù)發(fā)的關(guān)系

TACE是將導(dǎo)管插至靶向肝固有動(dòng)脈，尤其是通過微導(dǎo)管超選擇插管可實(shí)現(xiàn)亞段的精準(zhǔn)栓塞，精確提高腫瘤周邊化療藥物濃度及最大程度地使目標(biāo)癌細(xì)胞缺血、缺氧以殺死癌細(xì)胞，并降低對(duì)正常肝組織的損傷[6-7]。梁忠喜等對(duì)比術(shù)后精準(zhǔn)序灌組與常規(guī)治療組，精準(zhǔn)序灌組1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為15.0%、22.5%、25.0%，常規(guī)治療組分別為35%、45%、47.5%，精準(zhǔn)序灌組復(fù)發(fā)率更低，這在于采用超微導(dǎo)管的精準(zhǔn)序灌介入治療可避免血管損傷，到達(dá)腫瘤血管造成更高的藥物濃度和更高的栓塞效果，且能避開對(duì)正常肝組織的損傷[8]。動(dòng)脈栓塞療法中廣泛應(yīng)用的栓塞劑有碘化油乳劑、吸收性明膠海綿、彈簧栓子、藥物微球等，栓塞劑的不同亦會(huì)影響TACE的療效。楊占輝通過回顧性分析比較微球與碘油栓塞治療大肝癌的療效，海藻酸鈉微球比碘油栓塞具有腫瘤完全壞死率高、腫瘤栓塞完全率高、中遠(yuǎn)期生存率高，術(shù)后12個(gè)月新發(fā)肝外轉(zhuǎn)移率分別為40%和24%，這是由于相比于碘油的易被沖刷、沉積不足、不易流向微小動(dòng)脈，海藻酸鈉微球可供選擇直徑大小多，易到達(dá)末梢微小動(dòng)脈且不易代謝掉，能長(zhǎng)期阻斷供應(yīng)的腫瘤動(dòng)脈，防止側(cè)支循環(huán)的形成，進(jìn)而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[9]。王金良對(duì)2013-2016年106例接受cTACE、DEM-TACE和DSM-TACE肝癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示：24個(gè)月三組出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展分別為72.09%、45.71%、53.57%，DEM-TACE組和DSM-TACE組均比cTACE組腫瘤進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，這可能是微球能將更高濃度化療藥物達(dá)到病變組織，并停留更長(zhǎng)時(shí)間[10]?；熕幬锓矫嬷饕禽飙h(huán)類和鉑類化療藥物，包括吡柔比星、表柔比星、阿霉素、順鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶等[11]。介入化療用藥應(yīng)遵循腫瘤高敏感性、有針對(duì)選擇性、首選濃度依賴性的原則，并在臨床中多聯(lián)合應(yīng)用以突出協(xié)同作用、提高療效并降低耐受性、毒性[12]。多種化療藥物療效差異多有爭(zhēng)議，宋磊[13]對(duì)107例患者的回顧性病例對(duì)照研究顯示CPT-11的無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于阿霉素組及吉西他濱組（生存期分別為11.4、8.2、9.5個(gè)月）。許科英[14]通過不同的化療藥物對(duì)肝癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)，得出羥基喜樹堿治療有效率最高，其次是蓋諾，最后是阿霉素（90.7%、78.2%、59.3%）。

3 TACE后血流動(dòng)力學(xué)改變與復(fù)發(fā)的關(guān)系

TACE后血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，栓塞可使血流阻斷或減少，進(jìn)而使動(dòng)脈遠(yuǎn)端與近端的壓力差增加，促成側(cè)支供血形成及潛在交通支開放，致使肝癌栓塞不全，殘癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。側(cè)支供血尤其是肝外側(cè)支供血，給TACE治療效果大打折扣，且隨著TACE次數(shù)的增加肝癌患者的預(yù)后較差[15]。呂江分析350例原發(fā)性肝癌患者中發(fā)生肝外側(cè)支血供73例，經(jīng)1次介入治療，肝外側(cè)支血供動(dòng)脈的發(fā)現(xiàn)率為6.86%，經(jīng)多次介入治療其發(fā)現(xiàn)率為14.00%，隨著介入治療次數(shù)的增多，肝外側(cè)支血供動(dòng)脈的發(fā)現(xiàn)率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[16]。TACE次數(shù)的增加可對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}造成一定損傷，進(jìn)而使供血?jiǎng)用}主干發(fā)生狹窄或閉塞，尤其是肝動(dòng)脈一級(jí)分支，促使側(cè)支血供的形成[17]。李志[18]分析368例肝癌患者，發(fā)現(xiàn)有17例患者出現(xiàn)了肝動(dòng)脈狹窄閉塞，主要由操作不當(dāng)和重復(fù)導(dǎo)管化療導(dǎo)致，進(jìn)而促成肝外側(cè)支血管的形成，包括胃左動(dòng)脈血管和右膈下動(dòng)脈血管，此外胃十二指腸動(dòng)脈、胰十二指腸下動(dòng)脈以及腸系膜上動(dòng)脈均參與了肝外側(cè)支血管的形成。

此外，肝動(dòng)脈血流在進(jìn)入肝竇之前通過各種潛在的交通支路與門靜脈想通，TACE使相應(yīng)肝動(dòng)脈壓力增加，迫使部分動(dòng)靜脈交通支擴(kuò)大開放，殘存的癌細(xì)胞通過終末小動(dòng)脈和終末前小動(dòng)脈水平與門靜脈的交通支溢入門靜脈小分支，導(dǎo)致門脈癌栓的形成。門脈癌栓形成后會(huì)伴隨著渦流的產(chǎn)生，易將門靜脈上的癌栓沖刷脫落，脫落的癌細(xì)胞隨血流種植在肝內(nèi)正常組織，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有部分患者TACE的療效不佳，原因之一是肝癌的雙重供血特征，越靠近腫瘤的邊緣，門靜脈參與供血的比例越大，周凡等[19]通過mate分析國(guó)內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓應(yīng)用TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入門靜脈治療與單純TACE治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，得出（1）TACE聯(lián)合125I粒子植入組治療腫瘤病灶及PVTT有效率、控制率高于單純TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;（2）TACE聯(lián)合125I粒子植入組0.5、1、2年生存率優(yōu)于單純TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。故TACE聯(lián)合門靜脈栓塞治療原發(fā)性肝癌，相對(duì)單純TACE治療，能明顯提高患者的療效，延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，并在一定程度上增加了患者接受擴(kuò)大根治術(shù)的機(jī)會(huì)。

4 TACE后血管的生成

TACE通過栓塞目標(biāo)肝動(dòng)脈，造成缺血缺氧狀態(tài)使癌細(xì)胞死亡，但殘癌及其周圍組織相應(yīng)的會(huì)調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)促使新生血管的生成，導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。缺氧反應(yīng)誘發(fā)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）的表達(dá)，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亞單位組成的異源二聚體，而HIF-1α作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧密切相關(guān)。增加HIF-1的表達(dá)導(dǎo)致VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤血管新生，另外HIF-1α能調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)。這些一系列的反應(yīng)促使了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。新的研究表明TACE對(duì)HCC的化學(xué)治療損傷也會(huì)促進(jìn)腫瘤血管生成。Dong等[20]證明TACE對(duì)HCC的化學(xué)損傷通過生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）的釋放促進(jìn)腫瘤血管生成。GDF15是細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)的在各種條件下生產(chǎn)的蛋白質(zhì)。在相關(guān)研究中，GDF15在HCV感染相關(guān)HCC細(xì)胞中顯著上調(diào)，并聯(lián)合多基因的表達(dá)通過EGFR-ERK信號(hào)促進(jìn)血管生成[21]。Wang等[22]通過轉(zhuǎn)染含GDF15的載體于人肝癌細(xì)胞系HepG2中，發(fā)現(xiàn)GDF15的高表達(dá)可上調(diào)Z-Cadherin，Vimentin和Twist1的蛋白表達(dá)，并下調(diào)E-Cadherin下調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)遷移，侵襲和血管生成。

5 TACE后免疫逃逸的影響

HCC的發(fā)生多有長(zhǎng)期慢性炎癥基礎(chǔ)，大多患有乙肝、丙肝等病毒的感染，酒精損傷，肥胖等基礎(chǔ)病，在這些因素的作用下，肝臟產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，致使活性氧等自由基的積累，損傷肝細(xì)胞，促使炎癥細(xì)胞的募集和活化，最終使細(xì)胞凋不斷亡、壞死。在危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期反復(fù)影響下，免疫系統(tǒng)不斷被活化，肝組織不斷壞死、增生，在這個(gè)過程中，基因發(fā)生突變，產(chǎn)生癌細(xì)胞，同時(shí)肝組織的免疫功能不斷抑制，防止過度活化損傷正常肝細(xì)胞。故TACE后殘癌可利用免疫抑制逃逸，最終復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素-27（IL27）是IL6 / IL12家族的I型細(xì)胞因子，主要由活化的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌。Rolvering等[23]顯示IL27在不同組織來源的癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)STAT因子磷酸化。IL27導(dǎo)致STAT1磷酸化并在微陣列分析中重現(xiàn)IFN-γ樣反應(yīng)，其中涉及抗病毒防御，抗原呈遞和免疫抑制的基因的上調(diào)。與IFN-α一樣，IL27導(dǎo)致TAP2和MHC-I蛋白的上調(diào)，這些蛋白介導(dǎo)增加的腫瘤免疫清除率。然而，這兩種細(xì)胞因子也上調(diào)了PD-L1（CD274）和IDO-1等蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)與癌癥的免疫相關(guān)。在治療上，IL27的抗腫瘤作用（例如通過增加的抗原呈遞介導(dǎo)）可能通過將IL27與對(duì)抗PD-L1或/和IL6-趨異因子的阻斷抗體結(jié)合而增加，從而通過調(diào)節(jié)免疫來促使肝癌細(xì)胞的死亡。

6 TACE后微小RNA的異常表達(dá)

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA，具有靶向降解mRNA或抑制mRNA表達(dá)，從而沉默基因的作用。據(jù)多種研究報(bào)道，在肝癌細(xì)胞中有多種miRNA的異常表達(dá)與肝癌的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。Kim等[24]對(duì)198例HCC患者TACE的耐受性及預(yù)后與miRNA組合（miRNA-21，-26a和-29a-3p）的相關(guān)性進(jìn)行分析，118例出現(xiàn)TACE耐受性的患者的血清中miRNA-21、miRNA-26a高表達(dá)，而miRNA-29a-3p是低表達(dá)，這些TACE耐受性患者多出現(xiàn)新病灶、血管侵犯增加、肝外擴(kuò)散、預(yù)后差，故可利用該miRNA組合預(yù)測(cè)TACE后的耐受性。Lu等[25]回顧性分析411例HCC術(shù)后聯(lián)合TACE的預(yù)后，抑制microRNA-1268a的表達(dá)可增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，故可通過降低microRNA-1268a的表達(dá)增強(qiáng)TACE的作用。Cui等[26]對(duì)125例HCC患者TACE前后30 d血清mir-335進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)較低水平mir-335的患者有更高的AFP表達(dá)，更多的血管侵入，肝硬化和更大的腫瘤大小，更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。多種研究表明miRNA分為抑制HCC發(fā)生發(fā)展的miRNA和促進(jìn)miRNA發(fā)生發(fā)展的miRNA，并通過調(diào)控HBV、HCV、EMT、腫瘤轉(zhuǎn)移及HCC干細(xì)胞來影響肝癌的發(fā)生發(fā)展[27]。

7 TACE后上皮間充質(zhì)化的發(fā)生

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞在特定條件下轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型的細(xì)胞的過程，從而獲得遷移、侵襲的能力，是多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要原因之一。據(jù)報(bào)道，TACE造成的缺氧環(huán)境誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)EMT的發(fā)生，是TACE術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。Huang等[28]對(duì)112例HCC患者腫瘤標(biāo)本研究分析，發(fā)現(xiàn)TACE手術(shù)后患者HCC組織中HIF-1α的蛋白水平顯著高于未接受TACE手術(shù)的HCC患者的正常肝組織和癌組織，并通過建立由CoCl2處理誘導(dǎo)的體外缺氧細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)HIF-1α與Snail和Vimentin表達(dá)呈正相關(guān)，而與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表明HIF-1α表達(dá)可能促進(jìn)癌細(xì)胞EMT，調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移，從而影響TACE手術(shù)后HCC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TACE中化療藥物未能徹底殺死的肝癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性并表現(xiàn)出更高的上皮間質(zhì)化水平。Buschauer等[29]通過模擬體外TACE環(huán)境，發(fā)現(xiàn)阿霉素處理后存活的HCC細(xì)胞中EMT標(biāo)記物SNAIL的表達(dá)增加和間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的形態(tài)學(xué)變化，這可能與TACE期間施用阿霉素后存活的HCC細(xì)胞中促進(jìn)更惡性的表型有關(guān)。

8 TACE后自噬的異常

自噬是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)新陳代謝的重要過程。自噬的異常在腫瘤中可見，有研究表明TACE造成的缺氧與自噬的異常相關(guān)，可使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Fu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，通過模擬TACE中化療藥奧沙利鉑在體內(nèi)外與腫瘤巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的抵抗性增強(qiáng)，而在用來干擾HCC細(xì)胞中的自噬的ATG5 siRNA轉(zhuǎn)染的HCC細(xì)胞中可觀察到奧沙利鉑細(xì)胞毒性增強(qiáng)，表明巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的化療抵抗影響TACE的效果及預(yù)后。Savic等[31]研究了TAE期間自噬在HCC中的作用，缺氧誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因在異位條件下孵育的HCC細(xì)胞中特別上調(diào)，使用氯喹和Lys05作為自噬抑制劑證實(shí)了缺氧中的自噬依賴性。在缺氧條件下，當(dāng)自噬相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)時(shí)，氯喹的施用導(dǎo)致顯著的細(xì)胞死亡并增加自噬中介的積累（例如，p62，LC3），且與常氧培養(yǎng)的細(xì)胞相比，缺氧條件下與氯喹一起培養(yǎng)的細(xì)胞的可培養(yǎng)細(xì)胞部分減少1.6倍至3.5倍。

9 TACE后腸道微環(huán)境的影響。

肝臟中四分之三的血供來自腸道的回流血，其中包含有腸道中的細(xì)菌產(chǎn)物、環(huán)境毒素和食物抗原等。腸道微環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致微生物的比例失衡，腸道中的微生物代謝產(chǎn)物包括一些內(nèi)毒素如 LPS 等會(huì)隨著血液流通從門靜脈進(jìn)入肝臟，打破肝臟的免疫耐受，引發(fā)炎癥反應(yīng)[32]。肝癌患者多有HBV或HCV感染基礎(chǔ)，致使肝臟長(zhǎng)期處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，并激活或抑制多種通路，促進(jìn)肝癌的發(fā)展。TACE術(shù)后多有腫瘤供血血管栓塞不完全、己栓塞的血管部分再通、腫瘤部分由門脈供血、側(cè)支循環(huán)形成及潛在的交通支開放等[17]，導(dǎo)致帶有微生物代謝物質(zhì)的血流匯聚于殘癌，加劇了炎癥反應(yīng)，促使了TACE后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

由于栓塞技術(shù)、材料的多樣性、腫瘤血供的復(fù)雜性、腫瘤血管的再生、免疫逃逸、自噬的異常、腸道微環(huán)境的改變等，使肝癌TACE的療效有很大的差異性。因此，一方面加強(qiáng)肝癌介入治療的規(guī)范，另一方面要明確栓塞后肝癌生理病理變化，加強(qiáng)對(duì)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究，從而為病人提供合理的選擇，為科學(xué)的治療方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)，這是目前肝癌介入治療深入研究的關(guān)鍵。

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