李雪蘭 陳少妤 曾敬全 程平瑞 江偉航 阮緒廣

【摘要】 目的：探討帕瑞昔布納和氟比洛芬酯對老年患者術(shù)后早期認知功能障礙的影響。方法：擇期骨科行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者60例，ASA Ⅰ或Ⅱ級，年齡>60歲，體重指數(shù)在20～22 kg/m2。按信封法隨機分為對照組20例，術(shù)前、術(shù)畢靜注生理鹽水2 mL;帕瑞昔布鈉組20例，術(shù)前靜注帕瑞昔布鈉40 mg，12 h后靜注帕瑞昔布鈉40 mg;氟比洛芬脂組20例，術(shù)前、術(shù)畢靜注氟比洛芬脂50 mg。術(shù)中使用閉環(huán)靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼全憑靜脈麻醉。觀察三組患者手術(shù)和麻醉時間、丙泊酚和瑞芬太尼用量，術(shù)畢拔管時間和意識恢復(fù)時間，口述疼痛評分，拔管期鎮(zhèn)靜和躁動評分，術(shù)后PCA按壓次數(shù)和PCA用量。檢測術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后1 d（T2）、術(shù)后3 d（T3）和術(shù)后7 d（T4）的血清S100β和tau蛋白濃度。于術(shù)前1 d、術(shù)后7 d對患者進行MMSE評分，比較陽性率。結(jié)果：三組患者手術(shù)和麻醉時間，丙泊酚和瑞芬太尼用量，拔管時間和意識恢復(fù)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組口述疼痛評分、鎮(zhèn)靜評分和躁動評分均高于其余兩組（P<0.05）。對照組PCA按壓次數(shù)和PCA用量比帕瑞昔布鈉組、氟比洛芬脂組多（P<0.05）。S100β和tau蛋白在T1、T2、T3和T4時間點，三組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表現(xiàn)為對照組>氟比洛芬脂組>帕瑞昔布鈉組（P<0.05）。POCD陽性率對照組均高于其余兩組（P<0.05），帕瑞昔布鈉組和氟比洛芬脂組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：帕瑞昔布納或氟比洛芬脂可降低術(shù)后血漿S100β和tau蛋白濃度，對老年患者術(shù)后早期認知功能障礙有一定的改善作用。

【關(guān)鍵詞】 帕瑞昔布鈉 氟比洛芬酯 術(shù)后認知功能障礙 S100β蛋白 tau蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Parecoxib and Flurbiprofen Axetil on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients. Method： Sixty ASA Ⅰ or Ⅱ patients， aged over 60 years， with body mass index of 20-22 kg/m2 were selected for hip replacement surgery in orthopaedics department.According to the envelope method， they were randomly divided into control group of 20 cases， 2 mL of normal saline was injected before and after operation.In Parecoxib Sodium group of 20 cases， Parecoxib Sodium 40 mg was injected intravenously before operation， and Parecoxib Sodium 40 mg was injected intravenously 12 hours later.Flurbiprofen Axetil group of 20 cases were injected with Flurbiprofen Axetil 50 mg preoperatively and postoperatively. Closed-loop target-controlled infusion of Propofol and Remifentanil was used for total intravenous anesthesia during the operation. The operation and anesthesia time， Propofol and Remifentanil dosage， extubation time and consciousness recovery time after operation， oral pain score， sedation and agitation score during extubation period， PCA pressing times and PCA dosage after operation were observed in the three groups of patients. Serum S100β and tau protein concentrations were measured before surgery （T0）， after surgery （T1）， postoperative 1 day （T2）， postoperative 3 days （T3）， and postoperative 7 days （T4）. The patients were MMSE scored 1 day before surgery and 7 days after surgery， and the positive rate was compared. Result： There was no significant difference in operation and anesthesia time， Propofol and Remifentanil dosage， extubation time and consciousness recovery time between the three groups （P>0.05）. The oral pain score， sedation score and agitation score of the control group were higher than those of the other two groups （P<0.05）. The number of PCA compressions and PCA dosage in the control group were higher than those in the Parecoxib Sodium group and Flurbiprofen Axetil group （P<0.05）. S100βand tau protein were different among the three groups at time points T1， T2， T3 and T4， which showed as control group > Flurbiprofen Axetil group > Parecoxib Sodium group （P<0.05）. The positive rate of POCD in the control group was higher than that in the other two groups （P<0.05）， while there was no difference between the Flurbiprofen Axetil group and Parecoxib Sodium group （P>0.05）. Conclusion： Parecoxib Sodium or Flurbiprofen Axetil can reduce the concentration of S100βand tau protein in postoperative plasma， and has a certain improvement effect on the early postoperative cognitive dysfunction of elderly patients.

[Key words] Parecoxib Sodium Flurbiprofen axetil Postoperative cognitive dysfunction S100βproteintau protein

First-authors address： Panyu District Central Hospital， Guangzhou 511400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.004

隨著社會的老齡化和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的老年患者接受手術(shù)治療，而脆弱大腦經(jīng)受手術(shù)麻醉的應(yīng)激反應(yīng)后，容易出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙（POCD）并發(fā)癥[1]。POCD是指手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)持續(xù)存在的記憶力、抽象思維和定向力障礙，同時伴有社會活動能力變化的一種疾病。它可影響患者術(shù)后恢復(fù)的質(zhì)量，延長住院時間和增加住院費用，甚至增加術(shù)后死亡率。如何降低老年人POCD的發(fā)生率是目前比較迫切的課題。神經(jīng)炎癥反應(yīng)已被證實與此病發(fā)生有關(guān)[2]，手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉均可在術(shù)后模型中引發(fā)全身和神經(jīng)炎癥，動物研究表明，大鼠POCD的發(fā)生與海馬區(qū)膠質(zhì)細胞活化和促炎細胞因子的表達有關(guān)[3]，異氟醚上調(diào)了小鼠的促炎細胞因子，巨噬細胞透過血腦屏障，在手術(shù)后觸發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)激活并上調(diào)海馬區(qū)的炎癥細胞因子，對認知功能造成損傷[4]。非甾體類消炎藥是臨床常用的圍術(shù)期具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用的藥物。它是通過抑制環(huán)氧化酶途徑減少前列腺素和特定炎癥因子產(chǎn)生起抗炎作用[5]。帕瑞昔布納和氟比洛芬酯均有報道可用于防治老年患者術(shù)后認知功能障礙[6-7]，而通過觀察外周血清S100β和tau蛋白水平評價兩者防治POCD作用的報道較少，遂開展本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2018年12月在番禺區(qū)中心醫(yī)院擇期骨科氣管插管全麻下行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者60例，納入標準：ASA Ⅰ或Ⅱ級，年齡>60歲，體重指數(shù)20～22 kg/m2。按信封法隨機分為對照組、帕瑞昔布鈉組和氟比洛芬脂組，每組20例。排除標準：有神經(jīng)系統(tǒng)和精神性疾病患者;有消化道潰瘍、血液疾病及對非甾體抗炎藥過敏者;長期服用鎮(zhèn)靜藥或抗抑郁藥患者;術(shù)前無法溝通，測試不依從，不能完成配合術(shù)后隨訪者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查，所有患者術(shù)前簽訂麻醉同意書。

1.2 麻醉方法 患者入手術(shù)室后，連接心電監(jiān)護儀和腦電監(jiān)測（Nacortrend），在B超引導(dǎo)下行頸內(nèi)靜脈置管，面罩吸氧，使用閉環(huán)靶控輸注丙泊酚（生產(chǎn)廠家：費森尤斯公司，國藥準字J20070010，規(guī)格：50 mL︰0.1 g）和瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030197，規(guī)格：1 mg）麻醉誘導(dǎo)，起始濃度2.5 μg/mL和3.0 ng/mL，待患者入睡，腦電指數(shù)顯示50以下時靜脈給予阿曲庫銨0.6 mg/kg（生產(chǎn)廠家：上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20061298，規(guī)格：25 mg），輔助通氣3 min后進行氣管插管，插管成功后連接呼吸機通氣，根據(jù)患者情況調(diào)整呼吸參數(shù)。麻醉維持使用閉環(huán)靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼，根據(jù)肌松藥消退時間給予阿曲庫銨0.2 mg/kg。術(shù)畢患者清醒恢復(fù)自主呼吸后拔除氣管導(dǎo)管，送恢復(fù)室。術(shù)中血壓、心率升高或下降至入室測定基礎(chǔ)值20%者，使用血管活性藥恢復(fù)血壓、心率至正常范圍。術(shù)畢均留置靜脈鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準字H20054171，規(guī)格：1 mL︰50 ?g）150 μg+格拉司瓊（生產(chǎn)廠家：國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20041206，規(guī)格：3 mg）6 mg+NS共150 mL。背景劑量3 mL/h，PCA 2.5 mL/15min。

1.3 試驗分組 對照組術(shù)前靜注生理鹽水2 mL，術(shù)畢靜注生理鹽水2 mL。帕瑞昔布鈉組：術(shù)前靜注帕瑞昔布鈉40 mg（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20171071，規(guī)格：40 mg），12 h后靜注帕瑞昔布鈉40 mg。氟比洛芬脂組：術(shù)前靜注氟比洛芬脂50 mg（生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20041508，規(guī)格：5 mL︰50 mg），術(shù)畢靜注氟比洛芬脂50 mg。

1.4 POCD診斷 POCD診斷目前最常用是簡易精神智能狀態(tài)表（Mini-Mental State Examination），簡稱MMSE評分，通過詢問患者一系列問題，包括對時間的判斷力、對地點的定向力、注意力、計算能力、短期回顧、語言及組織的能力等 11 個問題，可定量反映受試者的總體認知功能，其一般認為敏感性可達 87% ，特異性82%。按MMSE量表要求，于術(shù)前1 d、術(shù)后7 d對所有患者進行MMSE評分，術(shù)后低于術(shù)前2分認為發(fā)生了POCD，并比較POCD發(fā)生率。

1.5 觀察指標 （1）記錄手術(shù)和麻醉時間、丙泊酚和瑞芬太尼用量，以及各組患者拔管時間（術(shù)畢至拔除氣管導(dǎo)管的時間），意識恢復(fù)時間（術(shù)畢至能準確回答自己姓名的時間），口述疼痛評分，拔管期鎮(zhèn)靜評分和躁動評分。（2）記錄PCA按壓次數(shù)和PCA用量。（3）通過深靜脈置管抽取血液，用ELISA方法檢測術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后1d（T2）、術(shù)后3 d（T3）和術(shù)后7 d（T4）的血清S100β和tau蛋白。（4）對患者于術(shù)前1 d、術(shù)后7 d 進行MMSE評分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料采用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，事后兩兩比較采用LSD檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 三組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 三組間術(shù)后情況比較 三組間口述疼痛評分、鎮(zhèn)靜評分和躁動評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且對照組比其余兩組評分高（P<0.05），而帕瑞昔布納組和氟比洛芬酯組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。三組間PCA按壓次數(shù)和PCA用量比較，對照組比帕瑞昔布納組、氟比洛芬酯組多（P<0.05），而帕瑞昔布納組和氟比洛芬酯組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 三組間手術(shù)前后S100β變化情況比較 在T0時間點三組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1、T2、T3和T4時間點，三組間比較有差異，表現(xiàn)為對照組>氟比洛芬酯組>帕瑞昔布納組（P<0.05）。見表3。

2.4 三組間手術(shù)前后tau變化情況比較 在T0時間點三組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1、T2、T3和T4時間點，三組間比較有差異，表現(xiàn)為對照組>氟組>帕組（P<0.05）。見表4。

2.5 三組MMSE情況及POCD發(fā)生情況比較 對照組陽性率高于其余兩組（P<0.05），帕瑞昔布納組和氟比洛芬酯組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

POCD是一種以記憶力、注意力、語言理解力、學(xué)習(xí)能力等多個認知領(lǐng)域受損為特征的臨床癥狀，年齡已被證實是POCD發(fā)生的高危因素[8]，由于身體機能的退化，老年人對手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)異常敏感，容易發(fā)生術(shù)后認知功能障礙，調(diào)查顯示骨科老年患者術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生率從16%到45%不等，甚至最高可達72%[1]。大量研究證實POCD的發(fā)生與神經(jīng)炎癥機制密切相關(guān)，單獨的外周手術(shù)或麻醉均可誘發(fā)神經(jīng)炎癥，氧化應(yīng)激，tau蛋白異常和腦內(nèi)突觸損傷并且腦的病理變化受外周炎癥因子和免疫細胞的調(diào)節(jié)[8]。手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)外周炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的大量炎癥細胞因子使血腦屏障的通透性發(fā)生改變，外周白細胞向腦部轉(zhuǎn)移，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥;而手術(shù)應(yīng)激也激發(fā)了腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞釋放大量IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、S100β細胞因子，促進了POCD的發(fā)生[9]。動物研究表明，七氟醚和異氟醚可通過激活半胱天冬酶和Aβ蛋白引起神經(jīng)細胞凋亡[10]。另一種靜脈麻醉藥異丙酚也會增加小鼠海馬中的tau磷酸化，對認知造成影響[11]。Zhang等[12]研究表明在異氟醚或異丙酚麻醉下老年大鼠行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)，均能誘導(dǎo)相似程度的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶損傷。因此，改善圍手術(shù)期神經(jīng)炎癥的新療法仍然是預(yù)防POCD的迫切方法。非甾體類消炎藥（NSAIDS）是一類非類固醇激素類的能夠消除疼痛、腫脹及炎癥的藥物，通過抑制環(huán)氧化酶的活性，而抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列環(huán)素（PGI1）、前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，還可抑制炎癥過程中的產(chǎn)生的IL-6和TNF-α，減少組織損傷，起到抗炎和鎮(zhèn)痛作用。環(huán)加氧酶2（COX-2）負責(zé)催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為促炎前列腺素，并可增加血腦屏障的通透性[13]。由于這些原因，COX-2被認為是神經(jīng)炎癥的重要介質(zhì)和POCD治療的潛在靶標。NSAID有兩類代表藥物：帕瑞昔布納和氟比洛芬酯，已有研究證明：術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用非甾體類消炎藥能夠有效提供輔助鎮(zhèn)痛，減少鎮(zhèn)痛藥物的用量，同時能夠降低術(shù)中或術(shù)后炎性因子的釋放，降低炎性免疫反應(yīng)，改善老年人的認知功能。一項對134例老年患者進行全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)中[14]，與安慰劑相比帕瑞昔布納在術(shù)后1周降低了促炎標志物和POCD發(fā)病率。本研究三組患者POCD陽性率顯示，對照組明顯高于帕瑞昔布納組和氟比洛芬酯組，說明了使用帕瑞昔布納和氟比洛芬酯能減少老年人術(shù)POCD的發(fā)生，并且后兩者對降低POCD發(fā)生率比較無差別。

研究表明海馬是大腦中負責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)域[15]，S100β蛋白存在于海馬中，具有廣泛的生物學(xué)活性，但高濃度的S100β蛋白卻有神經(jīng)毒性作用，參與神經(jīng)退化機制[16]。當中樞炎癥發(fā)生后，異常升高的S100β蛋白對海馬神經(jīng)元造成損傷而影響認知功能[17]。S100β蛋白在血漿和腦脊液中的濃度變化可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的程度，并已成為判斷和評估顱腦損傷預(yù)后的特異性指標[18]。tau蛋白是一種重要的微管相關(guān)蛋白，其異常磷酸化和聚集是認知功能障礙的病理標志[19]。磷酸化后，tau蛋白與微管分離，微管聚集、寡聚，產(chǎn)生神經(jīng)毒性或抑制突觸功能，導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元功能障礙。IL-6等炎性細胞因子可誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化，使神經(jīng)元退行性變。tua蛋白磷酸化程度越高，認知功能力越差[20]。有研究證實腦損傷患者血清中tua蛋白升高與嚴重程度相關(guān)[21]。本試驗顯示，對照組的S100β和tau蛋白在術(shù)后的四個時間點均較其余兩組高，說明使用了NSAIDS能降低患者術(shù)后早期血清S100β和tau蛋白濃度，減少對大腦的影響。結(jié)合上文POCD發(fā)生率的比較，帕瑞昔布納或氟比洛芬酯可能通過改善炎癥反應(yīng)，減少S100β和tau蛋白生成，改善認知功能。一項薈萃分析表明，帕瑞昔布納可在術(shù)后七天內(nèi)有效治療早期POCD，術(shù)后2 d內(nèi)可降低IL-6和S100β濃度[6]。宋杰等[22]報道帕瑞昔布鈉可降低老年腹腔鏡膽囊切除患者POCD的發(fā)生，其機制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。賀純靜等[23]學(xué)者對240例老年全髖置換手術(shù)患者使用氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯可降低術(shù)后血漿S100β蛋白濃度，降低POCD的發(fā)生率。蔡愛球等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)腰硬聯(lián)合麻醉可以通過控制Aβ和tau 蛋白濃度，有效減少患者術(shù)后早期認知功能障礙的發(fā)生率。但氟比洛芬酯組兩種炎癥因子濃度較帕瑞昔布納組高，考慮與研究方法中用藥時機不同有關(guān)，氟比洛芬酯組患者是術(shù)前和術(shù)畢用藥，氟比洛芬酯持續(xù)作用時間較短;而帕瑞昔布納組是術(shù)前以及12 h后用藥，帕瑞昔布納的持續(xù)作用時間較長。兩種藥物各有優(yōu)缺點，氟比洛芬脂有出血和消化系統(tǒng)損傷的風(fēng)險;帕瑞昔布鈉有血栓形成的風(fēng)險，預(yù)防老年人發(fā)生POCD可根據(jù)適應(yīng)證合理選用這兩種藥物。

本實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布納和氟比洛芬酯均能降低全麻老年髖關(guān)節(jié)置換患者的術(shù)后口述疼痛評分、鎮(zhèn)靜評分、躁動評分，以及PCA按壓次數(shù)和PCA用量，可能與兩種藥物預(yù)防性鎮(zhèn)痛有關(guān)。術(shù)后疼痛也是老年患者早期POCD發(fā)生的相關(guān)危險因素之一[25]，改善疼痛有利于老年人術(shù)后快速康復(fù)，減少并發(fā)癥發(fā)生。

本研究不足之處，只對患者進行了術(shù)后7 d內(nèi)的血液學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)調(diào)查，所以結(jié)果只能說明術(shù)后早期的POCD發(fā)生情況，對7 d后發(fā)生老年患者術(shù)后認知功能障礙的S100β和tau蛋白濃度變化仍需后續(xù)的研究。

綜上所述，帕瑞昔布納或氟比洛芬酯可降低術(shù)后血漿S100β和tau蛋白濃度，對老年患者術(shù)后早期認知功能障礙有一定的改善作用，其機制可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：周亞杰）