林桂娥 陳素鉆

【摘要】 目的：觀察益生菌聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的療效。方法：收集150例幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）陽性的患者，按照隨機數(shù)字表法分為三組，每組各50例。A組：標準四聯(lián)療法，艾司奧美拉唑（20 mg，2次/d）、克拉霉素（0.5 g，2次/d）、阿莫西林（1 g，2次/d）、枸櫞酸鉍鉀（0.2 g，2次/d）療程14 d;B組標準四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌，療程14 d;C組標準四聯(lián)療法治療14 d結(jié)束后服用益生菌2周，療程28 d。比較三組患者的臨床癥狀評分、Hp根除情況、不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，三組患者的臨床癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，三組患者的臨床癥狀評分均顯著低于治療前（P<0.05），且B組、C組患者的臨床癥狀評分均顯著低于A組（P<0.05），但B組、C組患者的臨床癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。B組、C組患者的Hp根除率92.0%、96.0%均顯著高于A組84.0%（P<0.05），但B組、C組患者的Hp根除率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。B組、C組患者的不良反應發(fā)生率16.0%、20.0%均顯著低于A組34.0%（P<0.05），但B組、C組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：益生菌聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的療效較單獨含鉍劑四聯(lián)療法顯著，更能有效改善患者臨床癥狀，提升患者HP根除率，降低患者不良反應發(fā)生率，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌感染 益生菌 含鉍劑四聯(lián)療法

[Abstract] Objective： To observe the effect of Probiotics combined with Bismuth-containing quadruple therapy in eradicating Helicobacter Pylori infection. Method： A total of 150 cases of Hp infection diagnosed were collected and randomly divided into three groups： group A， group B and group C， 50 cases in each group. Group A was given standard quadruple therapy with Esomeprazole （20 mg， 2 times/d）， Clarithromycin （0.5 g， 2 times/d）， Amoxicillin （1 g， 2 times/d）， Bismuth Potassium Citrate （0.2 g， 2 times/d） for 14 days. Group B was given standard quadruple therapy combined with probiotics for 14 days.Group C was given standard quadruple therapy combined with probiotics （taking at the same time）.After 14 days of standard quadruple therapy， probiotics was given for?2 weeks， the course of treatment was 28 days. Then the clinical symptoms scores， HP eradication and adverse reactions of the three groups were statistically analyzed. Result： Before treatment， the clinical symptom scores of the three groups had no significant differences （P>0.05）. After treatment， the clinical symptom scores of the three groups were significantly lower than those of before treatment（P<0.05）. After treatment， the clinical symptom scores of group B and group C were significantly lower than group A （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C （P>0.05）. The Hp eradication rates of group B and C were 92.0% and 96.0% significantly higher than group A of 76.0% （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in group B and C were 16.0% and 20.0% significantly lower than group A of 34.0% （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C（P>0.05）. Conclusion： Probiotics combined with Bismuth-containing quadruple therapy is more effective in eradicating Helicobacter Pylori infection than Bismuth-containing quadruple therapy alone. It can effectively improve the clinical symptoms of patients， improve the eradication rate of Hp， and reduce the incidence of adverse reactions. It is worth promoting.

[Key words] Probiotics Bismuth-containing tetrad therapy Helicobacter pylori infection

First-authors address： Medical College of Shantou University， Shantou 515041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.015

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性微需氧菌，在人類胃黏膜定植，極易引起慢性胃炎、消化性潰瘍，嚴重情況下還會引起胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌[1]。世界衛(wèi)生組織將其列為Ⅰ類致癌因子。根除Hp治療的必要性已獲得全世界的公認，目前根除Hp推薦方案為含PPI和鉍劑的四聯(lián)方案[2]。由于Hp對抗生素的耐藥率逐年上升，患者治療依從性差等原因的影響，Hp根除率逐年下降[3]。本研究旨在觀察益生菌聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法根除Hp的療效，比較不同時間點益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)方案與含鉍劑四聯(lián)方案在根除Hp率和不良反應的差別，探討益生菌作為Hp根除治療輔助方案的臨床效果，為臨床抗Hp提供一種新的有效安全的治療方案，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

l.1 一般資料 收集2018年1月至-2019年2月本院門診確診為Hp感染的150例患者，男女各75例，年齡25～65歲，平均（45.5±7.3）歲。均符合《第五次全國幽門螺旋桿菌處理共識報告》中推薦的根除Hp的適應證;參加試驗者既往無根除Hp病史，治療前2周未服用抗生素、抑酸劑或者其他腸道類藥物，無服用非甾體類消炎藥或酗酒;無潰瘍手術(shù)史;非妊娠或哺乳期婦女;無對本研究中使用的藥物過敏者。將150例患者按照隨機數(shù)字表法分為A、B、C組三組，每組各50例。該研究已經(jīng)通過倫理學委員會批準，研究前所有受試者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 A組：標準四聯(lián)療法，艾司奧美拉唑（20 mg/次，2次/d，生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20046379）、克拉霉素（0.5 g/次，2次/d，生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20051496）、阿莫西林（1 g/次，2次/d，生產(chǎn)廠家：瑞陽制藥有限公司，國藥準字H37021926）、枸櫞酸鉍鉀（0.2 g/次，2次/d，生產(chǎn)廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10900086），療程14 d。B組：標準四聯(lián)療法（同A組治療方案）聯(lián)合益生菌（雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊420 mg/次，2次/d，生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，益生菌與抗生素相隔2 h），療程14 d。C組：標準四聯(lián)療法（同A組治療方案）治療14 d結(jié)束后服用益生菌2周（雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊420 mg/次，2次/d），療程28 d。各組患者標準四聯(lián)療法結(jié)束后，如果為十二指腸潰瘍者繼續(xù)服艾司奧美拉唑2周，胃潰瘍者繼續(xù)服4周。

1.3 觀察指標及評價標準 各組患者停藥4周后，進行14C-呼氣試驗，陰性為Hp根除，陽性為根治失敗。治療前后分別對三組患者的上腹痛、腹脹、反酸、噯氣消化道癥狀變化情況進行觀察和記錄，依據(jù)癥狀程度計分，無癥狀為0分，能夠忍受的輕微癥狀為1分，對日常工作與生活造成一定程度不良影響的中度癥狀為2分，無法忍受需要休息與藥物治療的重度癥狀為3分，四個癥狀共12分。不良反應：治療期間或治療后新出現(xiàn)或原有癥狀加重均作為不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的一般資料比較 三組患者在年齡、性別、疾病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組患者的Hp根除情況比較 B、C組患者的Hp根除率92.0%（46/50）、96.0%（48/50）均顯著高于A組76.0%（38/50）（PA組vs B組=0.027，PA組 vs C組=0.004），但B組、C組患者的Hp根除率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.339）。見表2。

2.3 三組患者治療前后的臨床癥狀評分變化情況比較 治療前，三組患者的臨床癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，三組患者的臨床癥狀評分均顯著低于治療前（P<0.05），且B組、C組患者的臨床癥狀評分均顯著低于A組（P<0.05），但B組、C組患者的臨床癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 三組患者的不良反應發(fā)生情況比較 B組、C組患者的不良反應發(fā)生率16.0%（8/50）、20.0%（10/50）均顯著低于A組34.0%（17/50）（PA組 vs B組=0.011、0.026，P<0.05），但B組、C組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.609>0.05）。見表4。

3 討論

幽門螺桿菌是一種常見的細菌，嗜微氧，呈螺旋形或S形，高度適應胃部的環(huán)境，感染了世界上大約一半的人口。流行病學資料顯示，我國平均Hp感染率54.76%，但各地差異明顯，其中最低是42%（廣東省），最高是90%（西藏）[4]。目前臨床研究已證實Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎及胃癌關(guān)系密切[5]，除此以外，還與某些消化道外疾病相關(guān)，例如缺鐵性貧血、社區(qū)獲得性肺炎、早中期的病理性妊娠、胰腺炎、乙肝病毒相關(guān)性肝病、慢性丙型肝炎、肝細胞癌、冠心病、帕金森病、神經(jīng)退行性紊亂等均存在相關(guān)性[6-10]，對人們的身體健康造成了嚴重的不良影響。幽門螺旋桿菌的致病機制：它具有鞭毛，能使其定植胃上皮黏膜[11];細菌產(chǎn)生尿素酶，將尿素水解成二氧化碳和氨，中和胃酸及改變胃黏膜跨電位直接損傷細胞[12];Hp產(chǎn)生的空泡毒素、cagA蛋白、脂多糖等毒性因子導致細胞損傷[13-14];Hp促進上皮細胞釋放炎癥介質(zhì)，如IL-8、IFN等導致炎癥產(chǎn)生;Hp可引起免疫反應，釋放組胺及炎癥因子損害胃黏膜[15]。這些因素導致炎癥持續(xù)存在，最終導致消化道潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生。因此，根除幽門螺桿菌可降低發(fā)展為幽門螺桿菌相關(guān)疾病的風險[16]。

在過去10多年，根除幽門螺桿菌的推薦治療是標準的三聯(lián)療法[17-18]，使用質(zhì)子泵抑制劑結(jié)合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑。由于幽門螺桿菌對關(guān)鍵抗生素的耐藥性不斷升高，三聯(lián)療法的療效已下降到不可接受（低于80%），目前最新共識推薦使用含鉍劑的PPI四聯(lián)療法。這種療法取得較好的臨床療效，但該方案中仍使用雙重抗生素，并且起到主要作用的克林霉素為基礎;抗生素耐藥性及相關(guān)不良反應始終存在。很多學者在尋求新的替代方法和有效輔助藥物中，發(fā)現(xiàn)使用益生菌能提高根除方案成功率和減少抗生素相關(guān)的副作用。

益生菌是一類對人體有益的活性微生物，它可提高消化道內(nèi)有益菌的數(shù)量和活性，并通過免疫及非免疫機制預防或減少Hp定植、減輕黏膜炎癥，通過營養(yǎng)競爭、生物奪氧、產(chǎn)酸抑制等途徑拮抗Hp的生長，提高Hp根除率[19-20];它還可改善腸道微生物菌群，在腸黏膜表面形成具有保護性屏障，抑制致病菌的生長，減少毒素的產(chǎn)生和吸收，改善胃腸功能，從而降低抗Hp藥物引起的不良反應[21]。

現(xiàn)階段，很多相關(guān)醫(yī)學研究均表明，益生菌的補充可能會提高根除率，并降低因雙重抗生素治療而產(chǎn)生的不良反應頻率。張華等[22]將患者隨機分為益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法進行試驗，結(jié)果顯示益生菌聯(lián)合標準四聯(lián)療法根除Hp達到91.1%，明顯優(yōu)于單純四聯(lián)療法85.7%，并且患者不良反應更為優(yōu)良。彭衛(wèi)斌等[23]臨床試驗中益生菌預處理、治療同時及后處理均較傳統(tǒng)三聯(lián)療法有效，可能后處理效果在根除率及癥狀改善率更明顯。有學者提出，益生菌本身就是一種活菌，有可能會被同期使用的抗生素殺滅。所以探索益生菌不同的給藥時期對于提高Hp根除率具有重要的意義。本試驗通過設置益生菌同期餐后給藥（B組）、治療后給藥（C組）及含鉍劑的四聯(lián)療法（A組）進行比較，結(jié)果顯示：B組、C組Hp根除率分別為92.0%、96.0%，高于A組84.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且不良反應減少，說明無論在根除治療同時或之后應用雙歧桿菌三聯(lián)活菌都對含鉍四聯(lián)療法有增效作用，可能與益生菌能改善機體免疫狀態(tài)，改善消化道微生態(tài)環(huán)境糾正根除過程中使用抗生素引起的菌群失調(diào)等因素有關(guān)。B組及C組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在臨床上都可以選擇應用。雖然增加益生菌服藥次數(shù)較含鉍劑多而繁瑣及療程有所延長，可能導致患者依從性降低或完成質(zhì)量下降，但綜合多種因素考慮增加益生菌輔助抗Hp治療的方案，仍是可行的。

綜上所述，益生菌聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)方案中，在根除治療期間和根除治療后使用益生菌都明顯改善患者的癥狀，提高了Hp根除率，減少不良反應。因此益生菌聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染是一種有效、安全的治療方案，值得推廣。

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（收稿日期：2019-08-07） （本文編輯：周亞杰）