陸 陽,陶京朝,周志蓮,張志榮
(1.信陽農(nóng)林學院有機化學教研室,河南 信陽 464000 2.鄭州大學化學系,河南 鄭州 450001 3.河南科易集團新藥研究開發(fā)中心,河南 信陽 464000 4.河南富邦農(nóng)藥化工公司,河南 信陽 464000)
許多雜環(huán)化合物具有非常好的生物活性,尤其是含N雜環(huán)化合物,因其具有較高的生物活性和廣譜性而被廣泛應用于農(nóng)藥。含N雜環(huán)化合物一直都是科研界的研究熱點,以其生理活性高使得倍受青睞,尤其是含N五元雜環(huán)化合物在實際應用中有著非常重要的意義。吡唑類化合物中,四大取代位點和取代基的不同賦予了廣泛的生物活性。由于衍生物高效,低毒以及取代多方位性而日益引起人們的廣泛關注[1~3]。田間試驗表明吡唑類乙酰胺化合物有著良好的除草活性。近十幾年來,許多新的吡唑類農(nóng)藥相繼商品化,目前,農(nóng)藥的研發(fā)正朝著高效,低毒,環(huán)境友好的方向發(fā)展。由于吡唑類的取代位點多,安全,高效,作用機理獨特,無交互抗性已成為當今農(nóng)藥界研究的熱點。將多鹵素取代的芳環(huán),噻唑環(huán)引入乙酰胺中,可以明顯提高除草活性[4~8]。隨著人們對藥理作用深入研究,以及組合化學技術的不斷完善,將會有更多的含噻唑環(huán)的吡唑乙酰胺類新農(nóng)藥被發(fā)現(xiàn)。
原有文獻報道吡唑類乙酰胺化合物的合成路線起始原料不易得到,所用溶劑價格較貴,且收率較低,操作流程復雜,生產(chǎn)成本較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)[19~20]。我們課題組旨在尋找一種經(jīng)濟、高效、安全、環(huán)保、操作簡便的方法。本文報道一種新的合成路線,以3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙?;嵋阴樵戏磻?-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在堿性條件下水解,酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸;2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反應生成5-三氟甲基-苯基1,3,4—噻二唑-2胺,最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸縮合得到目標產(chǎn)物。產(chǎn)物總收率為51.47%,純度為98%。該方法操作簡單,反應條件溫和,總收率較高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.1 主要試劑與儀器 主要試劑:3-氯-2-肼基吡啶(98.6%),3,3-二乙?;嵋阴?97.8%),3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)和3,3-二乙?;嵋阴?97.8%)參考文獻方法自制,2-三氟甲基苯甲酸(98%),胺基硫脲(98.6%)、醋酸、氫氧化鈉、乙醇為分析純。
主要儀器:HP 5989A質譜儀E150-400(EI),Brukor AVANCE400核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標物),SGW X-4顯微熔點測定儀(溫度計已校正),Agilent 1 200 Series 型液相色譜儀(HPLC)。
1.2 合成方法
1.2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成 在裝有電動攪拌器、滴液漏斗和溫度計的四口燒瓶中加入44.6g(0.245mol) 3,3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%),加入34.929g(0.24mol)3-氯-2-肼基吡啶[9~15]在一個小時內(nèi)緩慢滴加238mL乙醇(98%)和1.443g的乙酸,保溫反應,完畢,旋轉蒸發(fā)脫去溶劑,室溫,靜置分層,重結晶,用水洗,加入飽和碳酸氫鈉溶液,洗滌、無水硫酸鈉干燥,得到白色晶體3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯60.58g(0.206mol),收率85.8%,純度99.8%。
1.2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成 在裝有溫度計、滴液漏斗、和攪拌器的四口燒瓶中加入37.94g(0.129mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,室溫下緩慢滴加30%的氫氧化鈉溶液45.8mL,反應3h,冰浴冷卻至0~5℃,用鹽酸調節(jié)pH為1.68,析出黃色固體[16~18],過濾,洗滌,干燥得到白色固體30.8g(0.116mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸,收率90.2%,純度99.9%。
1.2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成 在裝有溫度計、滴液漏斗、和攪拌器的四口燒瓶中加入12.8g(0.139mol)胺基硫脲,加入2-三氟甲基苯甲酸36.92g(0.192mol),166.8mL濃鹽酸,反應4h,冷卻至室溫,用30%的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH為8.6,用89mL水和127mL乙酸乙酯分離[21-23],重結晶,用219mL鹽水洗滌,過濾,洗滌,無水硫酸鈉干燥,得到36.6g白色晶體5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺31.34g(0.125mol)。收率90%,純度97.8%。
1.2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成 在裝有電動攪拌器、滴液漏斗和溫度計的四口燒瓶中加入31.89g(0.12mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸,加入5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺35.57g(0.142mol),0.202mol三乙胺[24-27],89.7mL DMF,加入0.143molEDC,反應3h,攪拌反應8h,加入30%鹽酸,調節(jié)溶液pH值為5.79過濾,濾餅用243.6mL水洗滌,干燥,水洗,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,再用飽和硫酸鈉溶液洗到中性,無水硫酸鈉干燥,得到44.57g(0.088 7mol)固體2-硫甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸0.115mol,收率73.9%,純度98%。10.57(s,1H,NH),8.57(dd,j=4.6,1.6Hz,1H,Py-H),8.22(dd,J=8.1,1.6Hz,1H,Py-H),7.88(t,J=2.0Hz,1H,Ph-H),7.61(dd,J=7.9,4.7Hz,1H,Py-H),7.52-7.50(ddd,J=8.2,2.1,1.0Hz,1H,Ph-H)7.32(t,J=8.1Hz,1H,Ph-H),7.12(ddd,J=8.0,2.2,0.9Hz,1H,Ph-H),3.56(s,2H,O=C-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3)
2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成
2.1.1 物料比對收率的影響
表1 物料比對收率的影響
總的趨勢是隨著物料比而增加,當物料比.增大,產(chǎn)物收率逐漸增加,當3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙酰基丙酸乙酯的比值達到1∶1.021,反應已經(jīng)趨于平衡,繼續(xù)增大物料比,收率基本不變,所以選擇物料比為1∶1.021(表1)。
2.1.2 反應時間對收率的影響
表2 反應時間對收率的影響
隨著反應時間的增加,收率明顯增大,超過3h,由于反應副產(chǎn)物的生成,造成分離困難,收率和純度下降,所以,控制反應時間為3~3.5h,收率最高,可達85.8%(表2)。
2.1.3 催化劑用量對收率的影響
表3 催化劑用量對收率的影響
考察催化劑的用量對收率的影響(表3),由表3可知,隨著催化劑用量的增加,反應收率逐步提高。當m/m總=0.54時,收率最高(85.8)。從生產(chǎn)成本低的角度考慮,最佳催化劑的摩爾質量比為0.54%。
2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成
2.2.1 反應溫度對合成收率的影響
表4 反應溫度對合成收率的影響
反應溫度是主要的動力學參數(shù),對反應速率有較大影響其余反應條件同,考察不同反應溫度對收率的影響(表4)。由表4可知,當溫度升溫為60℃時,收率最高(90.2%),當溫度高于60℃時,過高的溫度會引起副反應的發(fā)生,嚴重影響了產(chǎn)物濃度,故60℃為最佳反應溫度。
2.2.2 時間對合成收率的影響
表5 時間對合成收率的影響
由表5可知,隨著反應時間的延長,收率有明顯提高,當反應時間為3h時收率最高(90.2%)。繼續(xù)延長反應時間,長時間反應下,產(chǎn)物會與反應生成的水發(fā)生水解反應,降低反應收率。故最佳反應時間為3h。
2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成
2.3.1 物料比對合成收率的影響
表6 物料比對合成收率的影響
反應后期較為粘稠,當物料比較低時,反應體系中由于傳質等原因會造成胺基硫脲,2-三氟甲基苯甲酸不能充分接觸而反應不完全,收率較低,同時,未反應完的原料不易除去,亦影響產(chǎn)品純度,故采用廉價易得的2-三氟甲基苯甲酸過量,促使反應完全,由表6知,物料比=1∶1.38時,反應收率已經(jīng)最高(90%),考慮到工業(yè)化生產(chǎn)對原料成本的要求,最佳物料比為1∶1.38。
2.3.2 時間對合成收率的影響
表7 時間對合成收率的影響
根據(jù)反應的機理,在未達到平衡前,隨時間的增加,產(chǎn)物增多.當達到平衡后,增加反應時間,產(chǎn)物基本不增加。反應中,如表7所示,隨反應時間的增加,收率升高,當反應時間到達4h后,產(chǎn)物收率開始下降,因此,選取反應時間為4h。因此,選取反應時間為4h.
2.3.3 pH對合成收率的影響
表8 pH對合成收率的影響
考察pH值對合成收率的影響,結果(表8)。由表8可知當pH為7.8~8時,收率較低,隨著pH增大,收率逐漸提高。該反應最佳pH為8.6。
2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成
2.4.1 物料比對合成收率的影響
表9 物料比對合成收率的影響
反應條件同上,只考慮摩爾比對反應收率的影響,結果(表9),當3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸和5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺的投料比>1∶1.12后,收率和含量均有明顯提高,當達到1∶1.18時,收率最高,所以,選擇物料比為1∶1.18。
2.4.2 不同縛酸劑對合成收率的影響
表10 不同縛酸劑對合成收率的影響
不同縛酸劑對合成收率的影響(表10),合成的反應機理為:羧酸在堿性中縮合,堿性有兩方面的作用:一是使胺質子化,二是中和平衡體系中羧酸,使其成為鹽,這樣可轉移平衡向縮合方向進行,綜合考慮發(fā)現(xiàn)使用三乙胺時,收率最佳。
2.4.3 不同溶劑對合成收率的影響
表11 不同溶劑對合成收率的影響
試驗發(fā)現(xiàn)溶劑對反應收率影響較大,選擇DMF做溶劑,得到的產(chǎn)物收率和純度較高。
表12 重現(xiàn)性試驗
3.1 以3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙?;嵋阴樵戏磻?-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在堿性條件下水解,酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸;2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反應生成5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺,最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸縮合得到目標產(chǎn)物。產(chǎn)物總收率為51.47%,純度為98%。所有中間體及產(chǎn)物經(jīng)過核磁共振氫譜和紅外光譜進行表征。
3.2 我們課題組通過大量試驗探索出了3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的新合成路線,該工藝操作簡單,收率高,節(jié)省了原料成本,解決了高純度產(chǎn)品難獲得的問題,有較好的應用前景。該路線條件溫和、經(jīng)濟環(huán)保,為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎。