黃麥玲 馬艷 王桂榮 侯代倫 馮君蘭 張立群 高孟秋 李琦

急性血行播散性肺結(jié)核是大量結(jié)核分枝桿菌短期內(nèi)進(jìn)入血液循環(huán)廣泛播散到肺部而引起的疾病[1]，發(fā)病率占活動性肺結(jié)核的1%～2%[2]，其致死率卻達(dá)到30%[3]。因播散到血液中的結(jié)核分枝桿菌播散到肺的同時(shí)也會播散到其他臟器，因此常并發(fā)肺外結(jié)核，例如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、淋巴結(jié)結(jié)核、骨結(jié)核等，其中并發(fā)結(jié)核性腦膜炎者預(yù)后最差。

在急性血行播散性肺結(jié)核患者中及早發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎并給予及時(shí)治療，將明顯改善其預(yù)后。然而，腦脊液病原學(xué)檢查陽性率低，早期臨床表現(xiàn)又缺乏特異性。因此，頭顱影像學(xué)和腦脊液常規(guī)、生化檢查就顯得尤為重要。大量研究表明，頭顱MR增強(qiáng)掃描較其他頭顱影像學(xué)檢查對結(jié)核性腦膜炎的診斷價(jià)值更高[4-9]。

目前，應(yīng)用頭顱MR增強(qiáng)掃描、腦脊液常規(guī)及生化檢查在急性血行播散性肺結(jié)核患者中對結(jié)核性腦膜炎進(jìn)行篩查的報(bào)道不多。本研究搜集我院近6年的急性血行播散性肺結(jié)核患者臨床資料，對同時(shí)行頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)、生化檢查的患者進(jìn)行總結(jié)分析，報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對象

在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病案室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)輸入主題詞“急性血行播散性肺結(jié)核” 及“粟粒性肺結(jié)核”，查找2012年1月至2018年5月住院的急性血行播散性肺結(jié)核患者415例。其中，235例急性血行播散性肺結(jié)核患者均行頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)及生化檢查，男∶女=1.12∶1，年齡15～87歲，平均年齡(36±18)歲，15～35歲年齡組患者占62.1%。漢族占91.1%；已婚占53.2%，未婚占44.3%；職業(yè)以農(nóng)民(41.3%)、學(xué)生(15.3%)、無業(yè)人員(10.6%)為主(表1)。

二、方法

收集415例急性血行播散性肺結(jié)核患者的年齡、性別、臨床癥狀體征、其他部位結(jié)核、腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查(胸部、頭顱)、其他標(biāo)本(痰、支氣管肺泡灌洗液、尿液等)病原學(xué)檢查結(jié)果。其中，235例均進(jìn)行了頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)、生化檢查。180例患者未進(jìn)行頭顱增強(qiáng)MRI或腦脊液化驗(yàn)，51例患者頭顱影像學(xué)檢查及腦脊液化驗(yàn)均未做。按照下述結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，415例患者中確診及很可能為結(jié)核性腦膜炎282例(282/415，68.0%)。235例患者中確診及很可能為結(jié)核性腦膜炎219例(219/235，93.2%)。

本研究中結(jié)核性腦膜炎包括腦膜病變與腦實(shí)質(zhì)病變，未包含脊髓病變。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 急性血行播散性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)有明顯結(jié)核中毒癥狀和典型的病變分布、大小、密度“三均勻”X線征象；(2)診斷性抗結(jié)核藥物治療有效；(3)臨床可排除其他非結(jié)核性肺部疾??；(4)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性和血抗結(jié)核抗體陽性；(5)痰結(jié)核分枝桿菌核酸檢測陽性；(6)肺外組織抗酸桿菌陽性或病理證實(shí)為結(jié)核病變；(7)痰或支氣管鏡檢查抗酸桿菌陽性；(8)支氣管肺泡灌洗液檢出抗酸桿菌；(9)支氣管或肺部組織病理證實(shí)為結(jié)核病變。具備1+7至9條中任何一項(xiàng)可確診，具備1+2至6中3項(xiàng)可臨床診斷。

表1 235例急性血行播散性肺結(jié)核患者一般資料

注a:“少數(shù)民族”包括滿族、回族、藏族等；b:“其他”指各類專業(yè)技術(shù)人員

2. 結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)[10]： “確診”需要符合如下各項(xiàng)要求。(1)符合至少1項(xiàng)以下臨床表現(xiàn)：頭痛、易激惹、嘔吐、發(fā)熱、頸強(qiáng)直、抽搐、局部神經(jīng)損害、意識障礙、昏睡，同時(shí)具備以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：腦脊液中查到抗酸桿菌；腦脊液中分枝桿菌培養(yǎng)陽性；腦脊液中結(jié)核分枝桿菌核酸檢測陽性。(2)腦或脊髓中發(fā)現(xiàn)結(jié)核性病理改變，抗酸染色陽性，同時(shí)有臨床表現(xiàn)和相應(yīng)的腦脊液改變；或者尸檢呈腦膜炎改變。

“很可能”：符合上述至少1項(xiàng)臨床表現(xiàn)；同時(shí)具備：臨床評分10分以上(未進(jìn)行顱腦影像學(xué)檢查)；或臨床評分12分以上(有顱腦影像學(xué)檢查)；腦脊液或影像學(xué)評分至少2分；排除其他腦膜炎。

遵照我國《顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)分型專家共識》[11]顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)包括基底池、側(cè)裂池和軟腦膜的增厚、腦膜結(jié)核瘤、硬膜下或硬膜外結(jié)核性膿腫、結(jié)核結(jié)節(jié)與結(jié)核瘤、結(jié)核性腦炎、結(jié)核性腦膿腫，分為腦膜結(jié)核、腦實(shí)質(zhì)結(jié)核、混合型顱內(nèi)結(jié)核，頭顱MR增強(qiáng)掃描出現(xiàn)以上任何一項(xiàng)征象定義為異常。

腦脊液常規(guī)及生化按照表2結(jié)核性腦膜炎腦脊液評分標(biāo)準(zhǔn)≥2分為異常。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)總數(shù)>40，且1<理論頻數(shù)<5時(shí)采用校正卡方檢驗(yàn)。配對計(jì)數(shù)資料的比較采用配對卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、235例急性血行播散性肺結(jié)核患者頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果

235例急性血行播散性肺結(jié)核患者中，頭顱MR增強(qiáng)掃描顯示異常211例(89.8%,211/235)，腦脊液常規(guī)及生化檢查顯示異常148例(63.0%,148/235)，兩者異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(McNemar 檢驗(yàn)，P=0.000)。

219例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者中，頭顱MR增強(qiáng)掃描陽性率(96.3%,211/219)較腦脊液常規(guī)及生化檢查陽性率(67.6%,148/219)高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(McNemar檢驗(yàn)，P=0.000)；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者143例(65.3%,143/219)，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者76例(34.7%,76/219)。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的143例患者中，頭顱MR增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)異常137例(95.8%,137/143)、腦脊液常規(guī)及生化檢查發(fā)現(xiàn)異常126例(88.1%,126/143)，兩者異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(McNemar檢驗(yàn)，P=0.035)。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的76例患者中，頭顱MR增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)異常74例(97.4%,74/76)、腦脊液常規(guī)及生化檢查發(fā)現(xiàn)異常22例(28.9%,22/76)，兩者異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(McNemar檢驗(yàn)，P=0.000)。

219例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的頭顱MR增強(qiáng)掃描的異常率(95.8%與97.4%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2檢驗(yàn)，P=0.834)；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者腦脊液常規(guī)及生化異常率(88.1%與28.9%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=79.286，P=0.000)。

表2 結(jié)核性腦膜炎臨床評分系統(tǒng)[10]

注CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)

二、219例結(jié)核性腦膜炎患者頭顱MR增強(qiáng)掃描的結(jié)果分析

219例結(jié)核性腦膜炎患者頭顱MR增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)異常211例(96.3%)，按照國內(nèi)《顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)分型專家共識》[11]分型統(tǒng)計(jì)，6.2%患者為單純腦膜結(jié)核，60.2%為腦實(shí)質(zhì)結(jié)核，33.6%為混合型顱內(nèi)結(jié)核。腦實(shí)質(zhì)病變達(dá)93.8%(60.2%+33.6%)，腦膜病變僅39.8%(6.2%+33.6%)。按照國際結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中的影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)核瘤達(dá)89.6%，基底部腦膜強(qiáng)化僅15.6%(表3，4)。

表3 211例急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者的MRI分型[11]

表4 211例急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者頭顱MR增強(qiáng)掃描征象[10]

討 論

結(jié)核性腦膜炎發(fā)病率僅占全部結(jié)核病的0.5%～1%[12]，但其病死率卻高達(dá)20%～50%，生存患者中20%～30%遺留永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[13]。早期診斷能明顯改善預(yù)后。血行播散性肺結(jié)核是結(jié)核性腦膜炎發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病密切相關(guān)。Thwaites等[14]報(bào)道，糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎，可減少其死亡率，減少腦積液和腦梗死的發(fā)生率。英國傳染病協(xié)會明確指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核無論輕重都要加糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療[15]。血行播散性肺結(jié)核患者如果能早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎，并加用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療，能明顯改善患者的預(yù)后。

目前，結(jié)核性腦膜炎的診斷主要依靠結(jié)合癥狀體征、腦脊液化驗(yàn)、頭顱影像學(xué)檢查及并發(fā)其他結(jié)核病情況進(jìn)行綜合診斷[10]。然而，急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀缺乏或者特異性差，本研究219例結(jié)核性腦膜炎患者中有76例(34.7%)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。腦脊液常規(guī)及生化檢查異常，對診斷結(jié)核性腦膜炎的特異度不高，且敏感度不夠。本研究219例結(jié)核性腦膜炎患者僅有148例(67.6%)腦脊液常規(guī)及生化檢查發(fā)現(xiàn)異常。這意味著，如果僅僅通過腦脊液常規(guī)及生化檢查異常來診斷結(jié)核性腦膜炎，會有將近1/3的結(jié)核性腦膜炎患者漏診。腦脊液病原學(xué)檢查因腦脊液中菌量少，導(dǎo)致不論涂片、培養(yǎng)，還是分子生物學(xué)方法陽性率均不高，且開始抗結(jié)核藥物治療后腦脊液涂片及培養(yǎng)陽性率會迅速下降，腦脊液中結(jié)核分枝桿菌核酸也會在開始治療后1個(gè)月明顯下降[16]。影像學(xué)檢查方法雖然不能起到確診作用，但頭顱MR增強(qiáng)掃描的陽性率高[5]，特別在急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者中，能發(fā)現(xiàn)早期顱內(nèi)病變及顯示腦干、顳葉、視交叉池周圍等CT掃描不易顯示的病變部位。本研究219例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者中，211例頭顱MR增強(qiáng)掃描異常，陽性率高達(dá)96.3%。也就是說僅僅通過頭顱MR增強(qiáng)掃描就能發(fā)現(xiàn)急性血行播散性肺結(jié)核患者中96.3%的結(jié)核性腦膜炎患者。較腦脊液常規(guī)及生化檢查的異常發(fā)現(xiàn)率(67.6%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。這與Venkatraman等[5]報(bào)道MRI檢查陽性率為92.9%、腦脊液化驗(yàn)檢查異常發(fā)現(xiàn)率為41.7%類似。因此，頭顱MR增強(qiáng)掃描在急性血行播散性肺結(jié)核患者中發(fā)現(xiàn)并診斷結(jié)核性腦膜炎的意義重大。

415例急性血行播散性肺結(jié)核患者中，180例患者未行頭顱MR增強(qiáng)掃描或腦脊液生化檢查，51例患者頭顱影像學(xué)檢查及腦脊液生化檢查均未做。按照本研究結(jié)果，235例急性血行播散性肺結(jié)核患者并發(fā)結(jié)核性腦膜炎以93.2%計(jì)算，415例患者可能有387例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，實(shí)際上根據(jù)目前臨床資料，我們僅能診斷結(jié)核性腦膜炎282例，導(dǎo)致可能漏診105例。如果415例患者僅行頭顱MR增強(qiáng)掃描檢查，按照本研究235例急性血行播散性肺結(jié)核頭顱MR增強(qiáng)掃描89.8%(211/235)陽性率計(jì)算，我們能發(fā)現(xiàn)373例患者，漏診14例。如果415例患者僅行腦脊液常規(guī)及生化檢查，按照本研究中62.9%的陽性率計(jì)算，我們僅能發(fā)現(xiàn)261例患者，將漏診126例。可見，在急性血行播散性肺結(jié)核患者中，頭顱MR增強(qiáng)掃描較腦脊液常規(guī)及生化檢查能在較大程度上減少漏診。臨床工作中要重視頭顱MR增強(qiáng)掃描在急性血行播散性肺結(jié)核患者中的應(yīng)用。

本研究235例行頭顱MR增強(qiáng)掃描、腦脊液常規(guī)及生化檢查資料完整的患者中，有219例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，高達(dá)93.2%，較韓喜琴等[17]報(bào)道的26.3%要高得多，另外較國外Garg 等[18]報(bào)道的80%也要高?？紤]主要原因可能是：(1)大部分國內(nèi)外報(bào)道是關(guān)于血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，而本研究為急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，可能存在急性血行播散性肺結(jié)核較亞急性、慢性血行播散性肺結(jié)核發(fā)生結(jié)核性腦膜炎概率高。(2)本研究選取行頭顱MR增強(qiáng)掃描與腦脊液常規(guī)及生化檢查資料完整的患者，診斷結(jié)核性腦膜炎陽性率明顯增高。大部分國內(nèi)外數(shù)據(jù)均為回顧性研究，所選患者并無完整的頭顱影像學(xué)和腦脊液化驗(yàn)檢查結(jié)果，導(dǎo)致漏診結(jié)核性腦膜炎患者。如果不考慮資料的完整性，本研究中急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎陽性率為68%，與國內(nèi)外報(bào)道類似。(3)本研究選取的235例患者均行頭顱MR增強(qiáng)掃描檢查。眾多研究表明，頭顱MR增強(qiáng)掃描診斷結(jié)核性腦膜炎的敏感度較頭顱MR平掃及頭顱CT掃描要明顯增高[4-9]；而目前大部分關(guān)于血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎的文獻(xiàn)報(bào)道，均為頭顱CT掃描檢查，其陽性率偏低。

219例結(jié)核性腦膜炎患者，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的頭顱MR增強(qiáng)掃描的陽性率(95.8%與97.4%)相近，然而有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者腦脊液常規(guī)、生化檢查陽性率(88.1%)較無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者陽性率(28.9%)明顯增高，這表明有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均不影響頭顱MR增強(qiáng)掃描對結(jié)核性腦膜炎的檢出率，且陽性率均大于95%。然而，對于無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的結(jié)核性腦膜炎患者，僅僅行腦脊液常規(guī)及生化檢查會有超過2/3的患者漏診。本研究中，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者頭顱MR增強(qiáng)掃描的陽性率(97.4%)明顯高于腦脊液常規(guī)及生化檢查的異常率(28.9%)。這也充分說明對于無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的急性血行播散性肺結(jié)核患者，頭顱MR增強(qiáng)掃描對發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎的意義更大。

211例頭顱MR增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)異常的結(jié)核性腦膜炎患者，按照國內(nèi)《顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)分型專家共識》[11]分類統(tǒng)計(jì)，6.2%患者為單純腦膜結(jié)核，60.2%為腦實(shí)質(zhì)結(jié)核，33.6%為混合型顱內(nèi)結(jié)核。以腦實(shí)質(zhì)病變?yōu)橹鳎蛇_(dá)93.8%(60.2%+33.6%)，腦膜病變僅有39.8%(6.2%+33.6%)。按照國際結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中影像學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死占10.9%，腦積液占4.3%，基底膜強(qiáng)化占15.6%，結(jié)核瘤占89.6%。這與Kalita等[19]報(bào)道的急性血行播散性肺結(jié)核患者并發(fā)結(jié)核性腦膜炎頭顱MRI主要表現(xiàn)為顱內(nèi)結(jié)核瘤一致。但在不全是急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者中，Kilicoglu等[20]報(bào)道，284例患者確診結(jié)核性腦膜炎，腦膜病變152例(53.5%)，基底膜強(qiáng)化78例(27.4%)，腦實(shí)質(zhì)病變109例(38.3%)，結(jié)核瘤92例(32.3%),腦積液80例(28.1%)，與本研究結(jié)果不一致。本研究中結(jié)核瘤的發(fā)生率高而基底膜增厚強(qiáng)化偏少，腦實(shí)質(zhì)結(jié)核偏多而腦膜病變偏少，這可能是急行血行播散性肺結(jié)核與非急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎的不同之處。

本研究為回顧性研究，選取患者為頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)及生化檢查完整的患者，可能存在選擇偏倚。臨床工作中，有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者更有可能完成頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)及生化檢查。但本研究進(jìn)一步分析有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者頭顱MR增強(qiáng)掃描及腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者腦脊液常規(guī)及生化檢查較無癥狀患者更容易出現(xiàn)異常。但無論有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱MR增強(qiáng)掃描的陽性率均大于95%。

綜上所述，急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎發(fā)病率高，頭顱MR增強(qiáng)掃描對顱內(nèi)病變發(fā)現(xiàn)率高，以腦實(shí)質(zhì)病變?yōu)橹?，主要表現(xiàn)形式為結(jié)核瘤。特別是對于無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀結(jié)核性腦膜炎患者，腦脊液常規(guī)及生化檢查發(fā)現(xiàn)的異常率偏低，而頭顱MR增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)的異常率仍大于95%。因此，所有急性血行播散性肺結(jié)核患者若無頭顱MR增強(qiáng)掃描的禁忌證，均建議行頭顱MR增強(qiáng)掃描，以減少結(jié)核性腦膜炎的漏診，改善患者預(yù)后。