李 靖 ， 陳一凡 ， 蔣無硯 ， 劉 波

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193)

1只6歲雌性未絕育迷你貴賓犬因精神沉郁與嚴(yán)重厭食入院。血液學(xué)檢查提示該犬主要異常為全血細(xì)胞減少癥。排除其他可能病因后，高度懷疑為免疫介導(dǎo)性疾病。盡管免疫介導(dǎo)性全血細(xì)胞減少癥，或相關(guān)自體免疫性嗜中性粒細(xì)胞減少癥在人與動(dòng)物的發(fā)病率都有所上升，但仍為少見的內(nèi)科疾病[1-4]。目前，獸醫(yī)臨床上這類疾病的主要特征為，在進(jìn)行類固醇激素治療后患畜迅速好轉(zhuǎn)[2,5-9]。本病例首次報(bào)道了國內(nèi)激素應(yīng)答型全血細(xì)胞減少癥的診療過程。通過類固醇激素治療，病犬在12 h內(nèi)由危重恢復(fù)為正常體況與食欲，進(jìn)一步支持了診斷。此外，該病例體現(xiàn)了我國獸醫(yī)臨床實(shí)踐中處理此類疾病時(shí)，進(jìn)行決策的復(fù)雜性與困難性。本病例可供在診斷條件有限時(shí)處理此類病例提供參考。

1 病例報(bào)告

1只6歲雌性未絕育迷你貴賓犬，因嚴(yán)重精神沉郁與厭食，至中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院內(nèi)科就診。該犬在1周前出現(xiàn)相同癥狀，且無法站立行走。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)提示泛白細(xì)胞減少癥：白細(xì)胞減少(3.1×109/L，參考范圍(RI)：5.05～16.76×109/L)、嗜中性粒細(xì)胞減少(1.92×109/L, RI: 2.95～11.64×109/L)、淋巴細(xì)胞減少(0.69×109/L, RI: 1.05～5.10×109/L)以及嗜酸性粒細(xì)胞減少(0.03×109/L, RI: 0.06～1.23×109/L)。畜主反饋，患犬在初次發(fā)病時(shí)接受了經(jīng)驗(yàn)性治療，補(bǔ)液(LRS)與阿莫西林/克拉維酸(每天14 mg/kg·bw，皮下注射)，癥狀有顯著好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)前未見其他明顯癥狀。

就診第1天，患犬極度虛弱，無法站立，發(fā)熱(39.9 ℃，103.8F)，中度脫水，但其他生理指標(biāo)與體格檢查均無異常。其全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查結(jié)果再次提示全血細(xì)胞減少，表現(xiàn)為正細(xì)胞低色素性、非再生性貧血(紅細(xì)胞壓積0.32 L/L；RI：0.373～0.617 L/L)、血小板減少(87 K/μL，RI：148～484 K/μL)、淋巴細(xì)胞減少(0.88×109/L)、嗜酸性粒細(xì)胞減少(0.01×109/L，)以及嗜中性粒細(xì)胞減少(1.41×109/L)。生化檢查指示總蛋白水平升高(74 g/L，RI：54～71g/L)、堿性磷酸酶(ALP)升高(645.6 IU/L，RI：20～200 IU/L)、肌酸激酶(CK)升高(252 IU/L，RI：0～150 IU/L)、乳酸脫氫酶(LDH)升高(466.7 IU/L，RI：0～200 IU/L)、高球蛋白血癥(46.2 g/L，RI：25～45 g/L)、高脂血癥(7.19 mmol/L，RI：3～7 mmol/L)、高氯血癥(119.9 mmol/L，RI：104～116 mmol/L)，以及肌酐下降(36 μmol/L，RI：45～110 μmol/L)，其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。由于該犬膀胱內(nèi)尿液過少，未進(jìn)行尿液檢查。

為排除病毒感染，患犬進(jìn)行了犬瘟熱病毒聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)與犬細(xì)小病毒PCR檢測(cè)，二者結(jié)果均為陰性。同樣，也進(jìn)行了蜱源性傳染病檢測(cè)，其中伯氏疏螺旋體、犬埃里希體、伊氏埃里希體、嗜吞噬細(xì)胞無形體與扁平埃里希體抗原檢測(cè)以及犬惡心絲蟲抗體檢測(cè)均顯示陰性。由于該犬對(duì)于先前的治療反應(yīng)良好，給予其補(bǔ)液治療(LRS)與阿莫西林/克拉維酸鉀(每天 14 mg/kg·bw，皮下注射)。

第2天，病犬食欲有輕微好轉(zhuǎn)，少量進(jìn)食。體溫恢復(fù)正常(38.7 ℃，101.7F)，但該犬仍精神沉郁且極度虛弱。因此進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行了腹背側(cè)位以及右側(cè)位的放射學(xué)檢查，除輕微的右心增大、輕微的左、右肺葉尾部間質(zhì)病變以及輕微的肝臟增大之外，無明顯異常。腹部超聲提示中度膽泥淤積，未見膽管阻塞或擴(kuò)張。肝臟可見廣泛輕度強(qiáng)回聲組織，指示可能有類固醇肝病或其他空泡性肝病。胰腺右葉可見多發(fā)高回聲灶，與幾年前胰腺炎病史一致。腹部超聲未見其他明顯異常。由于脾臟的形狀、大小以及回聲反射性均提示正常，可基本排除脾箝留血細(xì)胞的可能。

為增強(qiáng)藥效和抗菌譜，改為使用氨芐西林(每12小時(shí)50 mg/kg·bw，靜脈注射)與恩諾沙星，(每天 11 mg/kg·bw，肌肉注射)，另使用熊去氧膽酸(每天9 mg/kg·bw，口服)，與補(bǔ)液治療同時(shí)進(jìn)行(LRS)。

第3天，患犬病情無顯著好轉(zhuǎn)，仍表現(xiàn)為厭食、精神沉郁且極度虛弱、無法站立。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查仍提示全血細(xì)胞減少，表現(xiàn)為正紅細(xì)胞低色素性非再生性貧血(血細(xì)胞壓積0.279 L/L)、血小板減少(77 K/μL)、嗜酸性粒細(xì)胞減少(0.03×109/L)以及嗜中性粒細(xì)胞減少(2.37×109/L)。

由于抗生素治療只能輕度緩解癥狀，病因?yàn)閲?yán)重和/或急性感染的可能性降低。因此，該病為免疫介導(dǎo)性疾病的可能性很高。診斷骨髓紊亂疾病的理想方法為骨髓穿刺檢查與髓芯活檢，但考慮到我院現(xiàn)有條件進(jìn)行病理學(xué)檢查較為困難，且缺乏骨髓穿刺相關(guān)設(shè)備材料，未進(jìn)行相關(guān)檢查。病犬體況較危重，不適于長(zhǎng)時(shí)間地等待檢查結(jié)果，故與畜主溝通后決定不進(jìn)行采樣送檢，使用免疫抑制劑試驗(yàn)療法。最終患犬于第3天晚接受1劑(1.8 mg/kg·bw，口服)潑尼松治療。

第4天，患犬病情顯著好轉(zhuǎn)。該犬精神活潑、警覺、對(duì)外界反應(yīng)正常，且可以走動(dòng)奔跑，并開始主動(dòng)覓食。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查提示其嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)(7.69×109/L)，貧血問題得到緩解(紅細(xì)胞壓積0.334 L/L)。其余指標(biāo)提示血小板減少(84 K/μL)、嗜酸性粒細(xì)胞減少(0.02×109/L)以及單核細(xì)胞增多(2.39×109/L，RI：0.16～1.12×109/L)。

患犬回家后繼續(xù)進(jìn)行潑尼松治療(每12小時(shí)1.8 mg/kg·bw，口服)7日；隨后減至每12小時(shí)0.9 mg/kg·bw，口服7日；然后減至每天 0.9 mg/kg·bw，口服7日；然后減至每2天0.9 mg/kg·bw，口服7日；阿莫西林/克拉維酸(每2小時(shí)18 mg/kg·bw，口服)14日；恩諾沙星(每天5 mg/kg·bw，口服)7日；奧美拉唑(每天7 mg/kg·bw，口服)10日；并按需使用米氮平(每天 2.7 mg/kg·bw，口服)。

患犬在家中持續(xù)好轉(zhuǎn)，其精神與食欲漸恢復(fù)正常。2周后復(fù)查血細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示輕度正常紅細(xì)胞低色素性再生性貧血(紅細(xì)胞壓積0.334 L/L)、單核細(xì)胞增多(1.70×109/L)、淋巴細(xì)胞增多(5.16×109/L)，以及嗜中性粒細(xì)胞增多(15.95×109/L)。建議完成潑尼松減量療程。截止至本文撰寫日期，該犬體況仍良好。

2 討論

免疫介導(dǎo)性白細(xì)胞減少癥在獸醫(yī)領(lǐng)域少見，至1980年才記錄有第1例免疫介導(dǎo)性嗜中性粒細(xì)胞減少癥[2,12]。其致病原因尚未明確，可能是原發(fā)或繼發(fā)感染、腫瘤或藥物使用[1-2]。小動(dòng)物病例的可追溯研究中，原發(fā)性病例占據(jù)全部病例的0.38%[8]。在人醫(yī)領(lǐng)域，該病與感染、腫瘤、自體免疫紊亂并發(fā)癥以及藥物使用有關(guān)。在此病例中，感染、脾箝留血細(xì)胞等因素可能性都較低；由于未評(píng)估骨髓，本病例依然缺乏直接診斷依據(jù)。根據(jù)該動(dòng)物的近期醫(yī)療情況，基本可排除藥物誘發(fā)的可能。本病例在處理過程中未能排除骨髓淋巴瘤，但后續(xù)觀察結(jié)果顯示該可能性較低。

與之前報(bào)道的病例相同，本病例基本臨床評(píng)估均難以提供明確診斷。在已報(bào)道病例中，患犬年齡范圍為從1.5歲至10歲，中數(shù)為5歲[5]。處于年輕階段可能是危險(xiǎn)因素之一[13]。本病例病犬為6歲。本病例主要臨床癥狀為發(fā)熱、精神沉郁及厭食。已有文獻(xiàn)描述了其他臨床癥狀，如嘔吐、腹瀉以及淋巴結(jié)腫大，但也均無具有特征性[5-8,11-14]。本病例中的發(fā)熱癥狀可能是由于自體免疫反應(yīng)導(dǎo)致，也可能是免疫系統(tǒng)受損所致的繼發(fā)感染。本病例的放射學(xué)以及腹部超聲檢查結(jié)果提供的有效信息較少，在以往大部分的病例報(bào)道中也非必須檢查，僅用于排查可能感染或胸腹腔異常。在血液學(xué)檢查方面，其他報(bào)道的病例中也出現(xiàn)了并發(fā)的貧血、血小板減少癥、泛白細(xì)胞減少癥或全血細(xì)胞減少癥，展示了該疾病的復(fù)雜性[5,7-8,11-14]。與本病例相同，大多數(shù)病例報(bào)告都把患犬對(duì)于免疫抑制劑治療的快速應(yīng)答作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括貧血、血小板減少、嗜中性粒細(xì)胞減少或白細(xì)胞減少等情況的恢復(fù)[5-8,11-14]。治療開始時(shí)出現(xiàn)的白細(xì)胞增多癥可能是由于長(zhǎng)期骨髓抑制解除后的快速反彈性恢復(fù)。

免疫介導(dǎo)性疾病與感染性疾病的辨別十分復(fù)雜，兩者可以單獨(dú)發(fā)病，同時(shí)發(fā)病或高度相關(guān)。本病例最初可能有部分感染因素，但從根本上仍為免疫介導(dǎo)性疾病。在臨床實(shí)踐中做出準(zhǔn)確判斷較為困難，可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性急性感染治療。如抗生素?zé)o法取得療效，綜合多方面信息判斷其有可能為免疫介導(dǎo)性疾病時(shí)，改變思路選擇類固醇激素治療仍較為困難。如果判斷失誤，動(dòng)物的感染性疾病可能嚴(yán)重惡化。

骨髓活檢或細(xì)胞表面抗體流式細(xì)胞術(shù)檢查可以確診該病，但這兩種方法都需要特定的操作設(shè)備和條件，無法在本例中實(shí)現(xiàn)。因此，基于臨床癥狀的評(píng)估為本病例管理提供了重要依據(jù)。病情對(duì)免疫抑制劑的快速和良好應(yīng)答是確診的必要條件[1-2,5]，這一點(diǎn)在本病例中也得到了顯著體現(xiàn)，患犬臨床體征與血細(xì)胞參數(shù)在12 h內(nèi)就出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)。

臨床使用免疫抑制劑試驗(yàn)療法，應(yīng)充分考慮其風(fēng)險(xiǎn)與缺點(diǎn)，并與畜主充分溝通。在本病例中，及早告知畜主動(dòng)物病情，進(jìn)一步診斷需求和試驗(yàn)治療風(fēng)險(xiǎn)。任何未診斷出的感染都有可能在類固醇激素治療的初期暴發(fā)，使用免疫抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎。在本病例中，作者在治療開始階段同時(shí)給予了胃腸道保護(hù)劑，并使用廣譜抗生素來預(yù)防和/或控制可能的感染。

本病例為診斷條件有限的動(dòng)物醫(yī)院和醫(yī)師，尤其是在缺乏診斷實(shí)驗(yàn)室以及病理專家的情況下，提供了案例病例管理的參考；同時(shí)展現(xiàn)了在有限條件下處理此類病例時(shí)臨床決策過程的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性。