陳絲雨,蔣藝佳,楊騰昆,夏兆飛

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京 海淀 100193)

慢性腎病(Chronic kidney disease,CKD)是導(dǎo)致老齡犬死亡的常見(jiàn)內(nèi)科疾病之一,被定義為存在3個(gè)月以上的一側(cè)或雙側(cè)腎臟的結(jié)構(gòu)和/或功能損害,是一種進(jìn)行性且不可逆的疾病[1]。因納入標(biāo)準(zhǔn)和調(diào)查地區(qū)不同,CKD的患病率為0.05%[2]、0.37%[3]、0.9%[4]和0.5%～1.0%[5]不等。CKD是一種進(jìn)行性疾病,但早期診斷和治療可能會(huì)改變進(jìn)展速度,提高患犬的生活質(zhì)量和生存期[6-7]。國(guó)際腎病研究學(xué)會(huì)(International Renal Interest Society,IRIS) 提出了基于血肌酐(Serum creatinine,sCr)、尿蛋白肌酐比(Urine protein-to-creatinine ratio,UPC)和全身動(dòng)脈血壓的慢性腎病分期系統(tǒng)[8],通過(guò)對(duì)疾病進(jìn)行分期,可以更好地提升CKD患病動(dòng)物的診治和預(yù)后。國(guó)外已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道CKD患犬的流行特征,但國(guó)內(nèi)目前罕見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。雖然 CKD 的發(fā)展過(guò)程是不可逆的,但患犬的臨床癥狀和異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),往往可以通過(guò)積極的支持治療得到較好地改善。本試驗(yàn)旨在調(diào)查我國(guó)犬CKD的發(fā)病率,統(tǒng)計(jì)基于IRIS分期的CKD患犬的臨床癥狀、臨床病理學(xué)特征和常見(jiàn)超聲異常征象,以期為國(guó)內(nèi)犬CKD的診治提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源 收集2019年1月—2021年7月,在中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院確診為CKD的患犬臨床資料?；既{入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基于水合良好的情況下,3個(gè)月內(nèi)至少出現(xiàn)2次sCr升高(≥1.4 mg/dL);(2)尿濃縮能力下降[尿比重(Urine specific gravity,USG)<1.030];(3)超聲腎臟異常,如腎臟萎縮、輪廓不規(guī)則,實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)和皮髓分界不清等。

1.2 試驗(yàn)方法 根據(jù)IRIS指南[8]對(duì)納入的患犬CKD病例進(jìn)行分期,分為CKD1期(sCr：<1.4 mg/dL)、CKD 2期(sCr：1.4～2.8 mg/dL)、CKD3期(sCr：2.9～5.0 mg/dL)和CKD4期(sCr：>5.0 mg/dL)。統(tǒng)計(jì)分析患犬的發(fā)病率、年齡、性別、品種、臨床癥狀、臨床病理學(xué)特征和超聲征象等。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 25.0對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料用“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,單因素方差分析(One-way ANOVA)和Bonferroni事后檢驗(yàn)分析組間差異;非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“中位數(shù)和四分位距”表示,用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較組間差異,P<0.05表示差異顯著,P<0.01表示差異極顯著。作圖由GraphPad Prism 9.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 共納入261例CKD患犬,患病率約為0.9%。發(fā)病的中位年齡為12歲,大于7 歲的CKD患犬有231 例,占 88.5%;其中59.8%是雄性犬(n=156),雄性犬和雌性犬的患病比為1.5∶1,不同性別之間的患病率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。共納入37個(gè)品種,主要包括雜交犬(15.7%,41/261)、貴賓犬(14.2%,37/261)、博美犬(7.3%,19/261)、雪納瑞犬(5.0%,13/261)、金毛巡回獵犬(4.6%,12/261)、北京犬(4.6%,12/261)、拉布拉多獵犬(4.6%,12/261)、威爾士柯基犬(4.2%,11/261)、薩摩耶犬(4.2%,11/261)和比熊犬(3.8%,10/261)等。小型犬患病率(63.2%,165/261)高于中型犬(17.3%,45/261)和大型犬(19.5%,51/261)。CKD患犬常見(jiàn)的臨床癥狀包括：食欲減退(68.2%,178/261)、精神沉郁(59.8%,156/261)、嘔吐(46.0%,120/261)、多飲/多尿(36.4%,95/261)、腹瀉/便血/黑糞癥(29.5%,77/261)、體重減輕(13.0%,34/261)和腹部觸診敏感(9.2%,24/261);尿毒性口氣(8.0%,21/261)、口腔潰瘍(6.1%,16/261)和舌緣壞死(3.1%,8/261)不是常見(jiàn)癥狀,可出現(xiàn)在CKD3期～CKD4期的患犬。

2.2 CKD患犬血液學(xué)檢查 對(duì)261例CKD患犬均進(jìn)行了血常規(guī)、生化和靜脈血?dú)鈾z查。在水合正常的情況下,紅細(xì)胞壓積(Hematokrit,HCT)<35%視為貧血,任一分期的CKD患犬均可能出現(xiàn)非再生性貧血,其中CKD1期的發(fā)生率為12.5%(4/32),CKD2期為21%(21/100),CKD3期為61.1%(33/54),CKD4期為70.7%(53/75)。由表1可知,隨著IRIS分期逐漸增加,CKD患犬非再生性貧血、氮質(zhì)血癥、高磷血癥、高鈣磷乘積和代謝性酸中毒極顯著加重(P<0.01);血鈣在CKD1期～CKD4期間沒(méi)有顯著差異(P>0.05)。

表1 CKD患犬血液學(xué)檢查結(jié)果

2.3 CKD患犬尿液常規(guī)檢查 261例CKD患犬中有149例進(jìn)行了尿液常規(guī)分析,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,98.0%(146/149)的患犬USG均呈現(xiàn)不同程度的下降(<1.030),其中40.3%(60/149)為等滲尿(1.008 ～ 1.012)。91.9%(137/149)的患犬均出現(xiàn)不同程度的尿蛋白陽(yáng)性(1+～4+),其中 52例進(jìn)行了UPC檢測(cè),96.2%(50/52)的患犬提示蛋白尿(UPC>0.5),其中CKD1期5/5例,CKD2期11/13例,CKD3期13/13例,CKD4期21/21例。

2.4 CKD患犬影像學(xué)檢查 所有患犬均進(jìn)行了腎臟超聲掃查,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,與CKD相關(guān)的常見(jiàn)征象包括：皮質(zhì)回聲增強(qiáng)(74.7%,195/261)(圖1B)、輪廓不平滑/不規(guī)則(47.5%,124/261)(圖1C)、皮質(zhì)內(nèi)囊腫(46.4%,121/261)(圖1D)、皮髓分界不清晰(37.5%,98/261)(圖1B)和腎臟萎縮(13.4%,35/261)等。如表2所示,上述常見(jiàn)的異常征象在CKD1期～CKD4期所有的患犬中均有一定的發(fā)生率,其中CKD1期患犬更易出現(xiàn)皮質(zhì)回聲增強(qiáng)和皮質(zhì)內(nèi)囊腫,CKD3期～CKD4期患犬更易出現(xiàn)皮質(zhì)回聲增強(qiáng)、皮髓分界不清晰和輪廓不規(guī)則。

圖1 CKD常見(jiàn)超聲異常征象

表2 CKD不同分期患犬腎臟超聲異常征象發(fā)生率

2.5 CKD患犬血壓檢查 261例CKD患犬中共有157例進(jìn)行了血壓測(cè)量,45.9%(72/157)的患犬并發(fā)高血壓。CKD1期～CKD4期患犬的高血壓發(fā)病率分別為35.3%(6/17)、20.9%(14/67)、65.6%(21/32)和48.8%(20/41)。CKD不同分期患犬并發(fā)高血壓的情況如圖2所示,從CKD2期到CKD4期,嚴(yán)重高血壓的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

圖2 CKD不同分期患犬高血壓發(fā)病率

3 討論

本試驗(yàn)結(jié)果顯示,我國(guó)犬CKD的患病率約為0.9%,高于國(guó)外既往的部分調(diào)查結(jié)果0.05%[2]和0.37%[3],提示國(guó)內(nèi)獸醫(yī)臨床應(yīng)該注重對(duì)CKD患病率的監(jiān)測(cè),提升寵物主人相關(guān)意識(shí)。此外,中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院屬于北京地區(qū)大型的轉(zhuǎn)診動(dòng)物醫(yī)院,CKD的患病率可能會(huì)比其他初級(jí)診所高。本試驗(yàn)中261例CKD患犬的中位年齡為 12 歲(范圍：7個(gè)月～21歲),與其他報(bào)告[9-11]的中位年齡相似,說(shuō)明老齡犬更易患CKD,同時(shí)有研究報(bào)道年齡是CKD的風(fēng)險(xiǎn)因子[12]。本試驗(yàn)中CKD患犬年齡大于7 歲的有231 例,占 88.5%,提示臨床醫(yī)生需告知寵物主人,此年齡段的患犬應(yīng)該注重腎病的篩查。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,小型犬發(fā)病率占比最高,達(dá)63.2%,正如其他報(bào)告[9-10]所述,小型犬是最常被觀察到患CKD的品種,但其相關(guān)性尚未被證實(shí),筆者推測(cè)這也可能與北京地區(qū)寵物主人的飼養(yǎng)喜好相關(guān)。與既往研究不同[3,13]的是,本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)犬CKD的患病率存在一定的性別傾向性,雄性犬患病率顯著高于雌性犬(P<0.05),可能具有偶然性。臨床上大多數(shù)CKD患犬就診時(shí),主訴為多飲和多尿,而尿毒癥最明顯的臨床癥狀通常與胃腸道有關(guān),包括食欲下降、嘔吐、黑便和血便、口腔潰瘍、舌緣壞死和口臭等[4]。本試驗(yàn)中的大多數(shù)CKD患犬初診時(shí)也表現(xiàn)出明顯的胃腸道癥狀和多飲多尿,其臨床癥狀出現(xiàn)的百分比與英國(guó)的一項(xiàng) 228 例 CKD 患犬的統(tǒng)計(jì)結(jié)果類(lèi)似[3]。

CKD常見(jiàn)的血常規(guī)異常為出現(xiàn)非再生性貧血,但嚴(yán)重程度各不相同,主要原因是功能性腎單位減少引起的促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)分泌不足和紅細(xì)胞壽命縮短[14]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,CKD早期(CKD 1期和CKD 2期)也會(huì)出現(xiàn)非再生性貧血,但隨著疾病進(jìn)展到終末期腎病(CKD4期)時(shí),高達(dá)70.7%的病例存在貧血。CKD患犬常見(jiàn)的生化異常是出現(xiàn)氮質(zhì)血癥,本試驗(yàn)中CKD2期～CKD4期患犬初診時(shí)出現(xiàn)不同程度的肌酐濃度升高,CKD1期患犬均未出現(xiàn)肌酐濃度的異常,肌酐濃度會(huì)受到肌肉質(zhì)量和品種的影響,因此僅通過(guò)肌酐診斷 CKD可能遺漏腎病早期病例,建議結(jié)合對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸(Symmetrical dimethylarginine,SDMA)濃度、尿液常規(guī)檢查和B超檢查共同診斷。CKD早期(CKD1期和CKD2期)患犬與CKD晚期(CKD3期和CKD4期)患犬的血磷濃度有極顯著差異(P<0.01),且隨CKD病情加重而升高。磷排泄能力與腎功能有關(guān),Geddes等[15]研究顯示,高磷血癥隨著腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate,GFR)的降低而加重。值得注意的是,雖然高磷血癥主要出現(xiàn)在CKD晚期,但所有CKD分期均可能出現(xiàn),即使是CKD1期,這與其他文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]一致。代謝性酸中毒是CKD最主要的酸堿紊亂類(lèi)型,且CKD3期和CKD4期患犬更易出現(xiàn),這與 CKD 引起的腎臟排泄功能下降有關(guān)。

尿液常規(guī)檢查可在一定程度上提示腎臟濃縮功能,發(fā)現(xiàn)尿蛋白和尿沉渣的有形成分。本試驗(yàn)進(jìn)行尿液常規(guī)檢查的149例患犬中,有40.3%的患犬出現(xiàn)等滲尿,提示腎臟濃縮尿液的能力下降;91.9%的患犬出現(xiàn)不同程度的尿蛋白陽(yáng)性;由于各種原因限制,只有 52 例患犬進(jìn)行了UPC檢查,其中96.2%的患犬顯示蛋白尿,其嚴(yán)重程度在CKD各分期間沒(méi)有顯著差異,并且任一分期均有患犬出現(xiàn)了蛋白尿。Jacob等[17]研究發(fā)現(xiàn),與UPC<1.0的患犬相比,UPC≥1.0的患犬發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大,早期監(jiān)測(cè)UPC可能對(duì)改善預(yù)后有價(jià)值。

超聲是腎臟檢查的首選影像學(xué)檢查方法,其不具有侵入性,可以提供有關(guān)腎臟位置、大小、形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)的信息。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,CKD患犬B超異常征象主要表現(xiàn)為皮質(zhì)回聲增強(qiáng)、輪廓不規(guī)則、皮質(zhì)內(nèi)囊腫、皮質(zhì)髓質(zhì)分界不清晰和腎臟萎縮,與既往研究結(jié)果一致[18-19]。皮質(zhì)回聲增強(qiáng)常常發(fā)生在CKD的早期階段[19],這與本試驗(yàn)結(jié)果類(lèi)似,即CKD1期患犬均出現(xiàn)了皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。皮質(zhì)和髓質(zhì)回聲增加導(dǎo)致的皮髓分界不清,往往是慢性過(guò)程的體現(xiàn),這一點(diǎn)也在本試驗(yàn)得到進(jìn)一步證實(shí),CKD晚期(CKD3期和CKD4期)更易出現(xiàn)皮髓分界不清晰。CKD1期患犬處于腎病早期,肌酐濃度均正常,但其超聲征象的異常不僅可能會(huì)早于肌酐指標(biāo)的升高,還可能會(huì)表現(xiàn)一些晚期的征象。因此,超聲檢查對(duì)于CKD的早期診斷和預(yù)后評(píng)估都非常重要。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道,CKD 是犬繼發(fā)性高血壓的常見(jiàn)病因,也是促進(jìn)疾病發(fā)展的不良預(yù)后因素。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,任一分期患犬均有并發(fā)高血壓的病例,大部分CKD1期和CKD2期患犬血壓正?；蛱幱谂R界高血壓,而CKD3期和CKD4期患犬更易出現(xiàn)高血壓和嚴(yán)重高血壓,因此強(qiáng)烈推薦將血壓測(cè)量列為 CKD 患犬臨床的常規(guī)檢查項(xiàng)目。

綜上所述,年齡大于7歲的犬強(qiáng)烈建議進(jìn)行CKD篩查,在條件允許的情況下,檢查計(jì)劃應(yīng)包括血常規(guī)、生化、SDMA、尿常規(guī)檢查、UPC、超聲和血壓檢查。