許曉璇，吳雅俊，吳紅云，胡裕翔，程 藝，晏 立，饒 杰，吳 娜，吳曉蓉

1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，南昌 3300062贛州市人民醫(yī)院眼科，江西贛州 341000

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種病理性新生血管增殖伴纖維化改變的早產(chǎn)兒眼底疾病，全球范圍內(nèi)ROP發(fā)病率約為10%，不同區(qū)域發(fā)病率存在較大差異，如瑞典ROP發(fā)病率為24.1%，輕度ROP(1期及2期)64.7%，重度ROP(3期及以上)35.2%[1]，而中國ROP發(fā)病率達(dá)15.2%，輕度ROP(1期和2期)92.3%，重度ROP(3期及以上)7.7%，且出生體重越低和出生胎齡越小的早產(chǎn)兒，ROP發(fā)生率越高[2]。ROP發(fā)生與不規(guī)范吸氧、母兒系統(tǒng)性疾病存在相關(guān)，ROP在1及2期時(shí)可能自然消退，也可能持續(xù)進(jìn)展至3期及以上，患眼視網(wǎng)膜血管發(fā)生纖維血管增殖性改變，視網(wǎng)膜受牽拉可致脫離、視力喪失，因此，ROP是引發(fā)兒童盲的重要原因之一[3- 4]。近年，隨著對ROP發(fā)病機(jī)制更清晰的認(rèn)知，其基礎(chǔ)和臨床研究日益增多，現(xiàn)就ROP的研究進(jìn)展做一綜述。

ROP的分區(qū)和分類

根據(jù)《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》[3]，ROP按發(fā)生部位可分為：(1)Ⅰ區(qū)：以視盤中央為中心，視盤中央到黃斑中心凹的2倍距離為半徑畫圓；(2)Ⅱ區(qū)：以視盤中央為中心，視盤中央到鼻側(cè)鋸齒緣為半徑畫圓，并除去Ⅰ區(qū)后的環(huán)形區(qū)域；(3)Ⅱ區(qū)以外剩余的部位為Ⅲ區(qū)。早期病變越接近后極部(Ⅰ區(qū))，越可能持續(xù)進(jìn)展。

ROP按病變的嚴(yán)重程度可分為5期：(1)1期：約發(fā)生于矯正胎齡(出生孕周+出生后周數(shù))34周，在眼底視網(wǎng)膜顳側(cè)周邊有血管區(qū)與無血管區(qū)之間出現(xiàn)分界線；(2)2期：平均發(fā)生于矯正胎齡35周(32～40周)，眼底分界線隆起呈嵴樣改變；(3)3期：平均發(fā)生于矯正胎齡36周(32～43周)，眼底分界線的嵴上發(fā)生視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張?jiān)鲋常殡S纖維組織增生；(4)4期：由于纖維血管增殖發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，先起于周邊，逐漸向后極部發(fā)展；此期根據(jù)黃斑有無脫離可分為A和B兩型，A型無黃斑脫離，B型黃斑脫離；(5)5期：視網(wǎng)膜發(fā)生全脫離(大約在出生后10周)。此外，附加病變是指后極部視網(wǎng)膜至少兩個(gè)象限血管擴(kuò)張、迂曲，嚴(yán)重的附加病變還包括虹膜血管充血、擴(kuò)張；閾值病變是指Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)的3期附加病變，且相鄰病變連續(xù)至少達(dá)5個(gè)鐘點(diǎn)或累積達(dá)8個(gè)鐘點(diǎn)，是必須治療的病變，平均發(fā)生在矯正胎齡37周；閾值前病變：指存在明顯ROP病變但尚未達(dá)到閾值期病變的嚴(yán)重程度，平均發(fā)生在矯正胎齡 36周，分為1型和2型；急進(jìn)型后極部ROP：發(fā)生于后極部，多在Ⅰ區(qū)，發(fā)展迅速，常累及4個(gè)象限，病變平坦，嵴可不明顯，血管短路不僅發(fā)生于視網(wǎng)膜有血管與無血管交界處，也可發(fā)生于視網(wǎng)膜內(nèi)；病變可不按典型的1期到3期發(fā)展規(guī)律進(jìn)展，常發(fā)生在極低體重的早產(chǎn)兒。

篩查與診斷

《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》依舊維持2004年的篩查標(biāo)準(zhǔn)：出生體重<2000 g，或出生孕周<32周的早產(chǎn)兒和低體重兒應(yīng)在出生后4～6周或矯正胎齡31～32周時(shí)進(jìn)行首次眼底病變篩查，并隨診至周邊視網(wǎng)膜血管化，或矯正胎齡45周無閾值前病變或閾值病變、視網(wǎng)膜血管已發(fā)育到Ⅲ區(qū)，或視網(wǎng)膜病變退行?；加袊?yán)重疾病或有明確較長時(shí)間吸氧史，兒科醫(yī)生認(rèn)為比較高危的患者可適當(dāng)擴(kuò)大篩查范圍。方法：適當(dāng)散瞳后，使用間接檢眼鏡或廣角眼底照相機(jī)檢查眼底，可聯(lián)合鞏膜壓迫法進(jìn)行，至少檢查2次。

這幾年我國廣域視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)漸漸普及，醫(yī)生經(jīng)簡單操作、短期學(xué)習(xí)即可進(jìn)行ROP篩查，該系統(tǒng)通過區(qū)域性閱圖中心集中閱圖，尤其適合醫(yī)療資源分配不均衡的地區(qū)，使ROP遠(yuǎn)程醫(yī)療篩查成為可能，逐漸提高ROP篩查范圍和準(zhǔn)確性[4]。

治 療

臨床研究

抗血管內(nèi)皮生長因子：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)ROP病理性新生血管形成的主要因素，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子[5]。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管自視盤向周邊生長的時(shí)間較足月兒的短暫，不足以使血管正常發(fā)育至周邊鋸齒緣，導(dǎo)致外周無血管區(qū)視網(wǎng)膜出現(xiàn)相對缺氧，誘導(dǎo)局部玻璃體腔內(nèi)的VEGF表達(dá)增多，局部高濃度的VEGF可促使高通透性的新生血管形成，破壞患兒血-視網(wǎng)膜屏障。而玻璃體腔內(nèi)注射VEGF抑制劑，如單靶點(diǎn)抗VEGF-A藥物雷珠單抗和多靶點(diǎn)融合蛋白類抗VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子藥物康柏西普等，可中和玻璃體腔內(nèi)過高濃度的VEGF，直接阻斷VEGF的致病作用，進(jìn)而促進(jìn)ROP患兒視網(wǎng)膜血管病理性病變消退，同時(shí)調(diào)節(jié)周邊視網(wǎng)膜血管，使其繼續(xù)發(fā)育。

研究顯示，單次玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物的ROP患兒治愈率較單純激光光凝的治愈率更高，且經(jīng)抗VEGF治療ROP患兒的視網(wǎng)膜脫離率及后期近視屈光度均較低，附加病變的消退更迅速[5-6]。但藥物可能穿過發(fā)育尚不完善的早產(chǎn)兒血腦屏障，進(jìn)入血液循環(huán)，對早產(chǎn)兒正處于生長發(fā)育的全身系統(tǒng)造成潛在不良影響。為降低這種風(fēng)險(xiǎn)，Hillier等[7]開展了1/4常規(guī)劑量的抗VEGF藥物治療后極部ROP患兒的研究，發(fā)現(xiàn)此劑量的抗VEGF藥物可促使ROP患兒病理性血管增殖消退，證實(shí)低劑量抗VEGF藥物治療有效。然而，研究中1例患兒死于呼吸道疾病，20.6%患兒ROP病理性病變未完全消退，繼續(xù)進(jìn)展，需要行再次注藥或激光光凝等二期治療。此外，Ⅰ區(qū)ROP單次注藥的治愈率較Ⅱ區(qū)ROP的更高，可能與不同區(qū)域血管細(xì)胞的增殖分化對VEGF的不同依賴程度相關(guān)[8]。

激光治療及手術(shù)治療進(jìn)展：激光治療ROP現(xiàn)已較為成熟，主要通過破壞未正常血管化視網(wǎng)膜、減少缺氧視網(wǎng)膜細(xì)胞釋放的血管生成因子，抑制新血管形成及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究顯示，對Ⅰ區(qū)急進(jìn)型后極部ROP患兒新生血管處及其周圍非正常血管化潛在低灌注缺血區(qū)行一期激光治療，5～10 d后新生血管退化消失、暴露下方潛在未血管化區(qū)域，此時(shí)再行二期激光治療可減少病理性出血或纖維化[9]。然而，激光光凝無法阻斷已生成的VEGF病理作用，這種破壞性治療還可能無法保留1區(qū)ROP患兒的周邊視野[10]。

4期、5期ROP多采用保留晶狀體的玻璃體切割術(shù)(lens-sparing vitrectomy，LSV)或晶狀體聯(lián)合玻璃體切除術(shù)(combined lensectomy and vitrectomy，LV)治療。一項(xiàng)496只眼的研究顯示，晚期ROP的患眼經(jīng)LSV治療后，大多數(shù)患眼的晶狀體仍維持透明，少部分患眼經(jīng)LSV治療后的1年內(nèi)出現(xiàn)晶狀體混濁，需行晶狀體切除術(shù)[11]；Karacorlu等[12]回顧性研究顯示，ROP患兒LSV或LV后解剖成功率分別為4A期89%、4B期63%、5期42%，他們認(rèn)為4A期為更好的手術(shù)時(shí)機(jī)，進(jìn)展至4B期和5期ROP時(shí)，ROP病理進(jìn)程可能對視網(wǎng)膜或視覺神經(jīng)通路或此二者造成繼發(fā)性不可逆損傷，導(dǎo)致術(shù)后視力結(jié)局較差。

基礎(chǔ)研究

胰島素樣生長因子- 1：胰島素樣生長因子- 1(insulin-like growth factor- 1，IGF- 1)是腦、肌肉、骨骼及血管生長發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑，在星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制作用下可穿過血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入眼內(nèi)，玻璃體腔內(nèi)IGF- 1達(dá)到一定濃度時(shí)，在有絲分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B通路介導(dǎo)下激活VEGF，促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[13]。胎兒血清中IGF- 1主要來源于母胎相互作用，與胎兒大小相關(guān)，而早產(chǎn)兒的母胎相互作用過早終止，同時(shí)早產(chǎn)兒受到的光和視覺等刺激會(huì)促使更多IGF- 1從血液循環(huán)通過血-腦屏障進(jìn)入大腦，導(dǎo)致IGF- 1的血清水平迅速下降，視網(wǎng)膜血管停止發(fā)育，有研究表明IGF- 1的降低水平和持續(xù)時(shí)間與ROP嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13- 14]。因此，對早產(chǎn)兒行早期IGF- 1補(bǔ)充措施，使早產(chǎn)兒血液循環(huán)內(nèi)IGF- 1濃度恢復(fù)至正常胎兒水平，可能成為ROP的新型防治方法。

IGF- 1主要受到IGF- 1受體和6種IGF結(jié)合蛋白(IGF-binding proteins，IGFBP)的調(diào)控，血液循環(huán)中80%的IGF- 1與IGFBP- 3和酸敏感亞單位結(jié)合形成三元復(fù)合物(IGF- 1/IGFBP- 3/酸敏感亞單位)，這種復(fù)合物的形成可顯著延長血液中IGF- 1的半衰期，并在血液循環(huán)中維持IGF- 1的儲(chǔ)存庫。一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究用重組人IGF- 1/重組人IGFBP- 3(recombinant human IGF- 1/recombinant human IGFBP- 3，rhIGF- 1/rhIGFBP- 3)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注治療早產(chǎn)兒，并對rhIGF- 1/rhIGFBP- 3的劑量、功效和安全性進(jìn)行評估，研究證明rhIGF- 1/rhIGFBP- 3 250 μg/(kg·24 h)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給藥對<28周的嬰兒具有良好安全性，對嚴(yán)重的支氣管肺發(fā)育不良和腦室內(nèi)出血具有預(yù)防作用，但并未觀察到對ROP具有明顯防治作用，IGF- 1補(bǔ)充療法治療ROP尚需更深入的研究[15]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是廣泛存在于眼內(nèi)各組織細(xì)胞的多功能肽類生長因子，屬于TGF-β超家族，可顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白、蛋白多糖、纖維黏蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的合成，還能激活TGF-β/蠕蟲果蠅母抗同源蛋白經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)VEGF及VEGF受體1生成[16]，可能是ROP增殖期纖維化增殖的重要因子。研究顯示ROP后期行抗VEGF治療無法明顯改善ROP纖維增殖病變，當(dāng)VEGF濃度受到抑制時(shí)，TGF-β m-RNA表達(dá)上調(diào)，TGF-β代償性增高，可能致使ROP的抗VEGF治療效果不顯著，因此，在ROP后期抑制TGF-β表達(dá)，減少纖維組織過度積聚，可能更有利于減少ROP患兒眼內(nèi)纖維化改變[17]。另一研究顯示ROP高通透性新生血管滲漏出的血小板、單核細(xì)胞等在視網(wǎng)膜、玻璃體積聚，促進(jìn)TGF-β1大量釋放，而早產(chǎn)兒外周血TGF-β1水平恢復(fù)正常的時(shí)間與ROP進(jìn)程停止的時(shí)間一致，提示調(diào)控TGF-β表達(dá)防治ROP纖維化病變具有一定可行性[18]。

多不飽和脂肪酸：多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)是非氧調(diào)節(jié)的血管生成因子，其中二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)為來自冷水藻類和油性魚類的ω- 3 PUFA，是視網(wǎng)膜感光細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層磷脂的主要脂肪酸，對于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的發(fā)育和細(xì)胞膜正常功能的維持不可或缺，可在早期體外發(fā)育和氧化應(yīng)激過程中阻止光感受器凋亡，可通過5-脂氧合酶衍生的DHA代謝物的抗血管生成作用直接抑制新血管形成，而新生兒合成PUFA的能力不足，其主要來源于妊娠晚期大量長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA)從母體轉(zhuǎn)移到胎兒，而早產(chǎn)兒過早失去母體-胎兒互動(dòng)作用，早產(chǎn)兒體內(nèi)PUFA缺乏[18- 19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過ω- 3 LCPUFA飼料可增加血清總血清脂聯(lián)素(adiponectin，APN)和高分子量APN濃度，新生血管的形成從70%降低到10%，表明ω- 3-PUFA可增加無血管視網(wǎng)膜的血運(yùn)重建，抑制新生血管形成；臨床研究中，F(xiàn)u等[20]研究顯示在與ROP第二階段相關(guān)的產(chǎn)后期，發(fā)生1～3期ROP的嬰兒的總血清APN和高分子量APN濃度低于無ROP的嬰兒，血清APN濃度與血漿DHA和二十碳五烯酸濃度呈正相關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究顯示，腸胃外給予早產(chǎn)兒魚油脂質(zhì)乳液(含PUFA)降低了ROP的嚴(yán)重性，對照組ROP患兒需激光治療的頻率約為實(shí)驗(yàn)組的2倍，在第7和14天實(shí)驗(yàn)組ROP患兒DHA濃度分別較對照組高4.5倍和2.7倍，提示PUFA補(bǔ)充治療未來可能成為較安全的ROP治療方式[21]。

β-腎上腺素受體阻滯劑：Praveen等[22]研究顯示嬰兒血管瘤與體質(zhì)量≤1250 g嬰兒的ROP發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)，嬰兒血管瘤的非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾對控制ROP進(jìn)展具有潛在療效。Filippi等[23]進(jìn)行的52例2期ROP患兒口服普萘洛爾0.25或0.5 mg/(kg·6 h)的研究顯示，普萘洛爾治療可減少患兒ROP進(jìn)展到3期或3期伴附加病變的風(fēng)險(xiǎn)，顯著減少ROP進(jìn)展至4期的風(fēng)險(xiǎn)，減少ROP患兒的激光治療需求，降低ROP患兒玻璃體腔注藥的頻率，提示普萘洛爾對ROP具有良好的療效。然而，經(jīng)普萘洛爾治療的26個(gè)新生兒中，5個(gè)新生兒出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為減少系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)ilippi等[24]進(jìn)行了ROP患兒行0.1%普萘洛爾滴眼液的局部治療研究，局部給藥后血漿內(nèi)普萘洛爾水平相比口服給藥顯著降低，且研究期間沒有發(fā)生普萘洛爾有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但局部滴眼液對于ROP的療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

基因治療：近期關(guān)于257例嬰兒的回顧性研究顯示，遺傳因素占ROP變異性的72.8%，環(huán)境因子為23.08%，隨機(jī)因素為4.12%[25]。此外，諾里病家系基因、腦源性生長因子變體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白- 5基因和卷曲蛋白- 4基因中的已知突變與ROP存在相關(guān)，白種人和非洲裔美國人ROP患兒突變體內(nèi)皮一氧化氮合成酶的2種基因單核苷酸多態(tài)性等位基因的頻率較對照組高3倍，可能為ROP發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。Cheng等[26]在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy，OIR)小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鈣結(jié)合蛋白S100A4水平與視網(wǎng)膜新生血管形成進(jìn)展呈正相關(guān)，S100A4小干擾RNA的重組腺病毒載體轉(zhuǎn)染能夠改善視網(wǎng)膜新生血管形成，可能機(jī)制為沉默S100A4以降低腦源性生長因子的活化，其通過低氧誘導(dǎo)因子- 1下調(diào)VEGF表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中15-脂氧合酶- 1基因轉(zhuǎn)染5 d后，其在外基質(zhì)層、內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層視網(wǎng)膜表達(dá)明顯增加，并可能在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平下調(diào)VEGF-A表達(dá)，抑制OIR小鼠模型中新生血管形成，提示15-脂氧合酶- 1可能是眼新生血管形成疾病的新型治療靶標(biāo)[27]。

其他：Kvarik等[28]進(jìn)行了首個(gè)垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽在ROP中作用的研究，發(fā)現(xiàn)其作為神經(jīng)營養(yǎng)因子可保護(hù)、改善ROP動(dòng)物模型血管的氧誘導(dǎo)損傷，但其確切的機(jī)制尚待揭示；Capozzi等[29]首次證明抑制細(xì)胞色素P450環(huán)氧化酶可減少體內(nèi)視網(wǎng)膜病變模型中缺氧誘導(dǎo)的VEGF生成和VEGF誘導(dǎo)的病理性視網(wǎng)膜血管生成，提示其抑制劑可能具有ROP治療潛能；Lee等[30]發(fā)現(xiàn)川芎及其生物活性化合物丁基苯酞可降低雙調(diào)蛋白、人血管生長素、δ-象配體- 4、內(nèi)皮抑素、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白- 2和VEGF的表達(dá)水平，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、形成，可能成為新型ROP治療藥物；Reyfunes等[31]研究顯示，苷酸環(huán)化酶抑制劑亞甲基藍(lán)使硝酸系統(tǒng)顯著升高，阻止了圍產(chǎn)期窒息誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶- 9上調(diào)，誘導(dǎo)抗血管生成肽色素上皮衍生因子的上調(diào)，可防止或減少缺血性增殖性視網(wǎng)膜病變中的視網(wǎng)膜損傷。一項(xiàng)回顧性研究確定了ROP患兒玻璃體腔中粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等7種細(xì)胞因子的水平顯著升高[32]，Kojima等[33]用100 ng/ml G-CSF治療可顯著降低氧誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率，從61.7%降至41.4%；在小鼠OIR模型中，G-CSF顯著降低血管閉塞和新生血管簇形成，明顯抑制神經(jīng)視網(wǎng)膜的功能和形態(tài)學(xué)的惡化，提示G-CSF作為ROP新型治療藥物具有一定可行潛能。

綜上，ROP的早期篩查和治療具有重要臨床意義，隨著對ROP疾病機(jī)制認(rèn)知的不斷深化，其治療方法、時(shí)機(jī)、技術(shù)等均在不斷完善。目前激光治療應(yīng)用逐漸減少，玻璃體腔注射抗VEGF藥物越來越多用于Ⅰ、Ⅱ區(qū)后極部ROP的治療，重組IGF- 1、TGF-β、PUFA類藥物和普萘洛爾等ROP治療藥物尚缺乏長期多中心臨床研究，基因治療將來可能為臨床提供ROP個(gè)體化干預(yù)和靶向治療，其他新型藥物如腺苷酸環(huán)化酶活化多肽、細(xì)胞色素P450環(huán)氧化酶抑制劑、川芎提取物、亞甲基藍(lán)等為ROP治療提供了新的方向和策略。未來將繼續(xù)探尋更加安全、有效、簡便的治療方法阻止ROP的發(fā)生發(fā)展。