張 銳，來志超，劉昌偉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是全身性動脈粥樣硬化在下肢血管范圍的具體表現(xiàn)，包括動脈內(nèi)膜增厚、動脈管腔狹窄乃至閉塞，從而影響下肢遠(yuǎn)端血供，并引發(fā)一系列癥狀。目前，全球約有2億人因ASO的困擾而影響正常的生活，更有甚者將受到生命威脅[1]。從上世紀(jì)40年代至今的70余年里，ASO的手術(shù)治療及腔內(nèi)治療經(jīng)歷了從無到有、從有到優(yōu)的快速發(fā)展，而近30年里腔內(nèi)介入治療技術(shù)的突飛猛進使其在ASO治療中的地位不斷攀升。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)及金屬裸支架(bare metal stent，BMS)是股腘段ASO治療的代表，但其運用仍受制于術(shù)后血管再狹窄及較低的遠(yuǎn)期通暢率。藥物涂層球囊及藥物洗脫支架利用細(xì)胞周期抑制藥物的抗細(xì)胞增殖作用，抑制血管內(nèi)皮增生、降低局部炎癥反應(yīng)，并提高血管重建的預(yù)后，但二者在外周血管疾病治療的證據(jù)仍不明確[2]。本文主要在藥物涂層球囊及藥物洗脫支架在股腘段ASO治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行闡述。

藥物涂層球囊

21世紀(jì)以來，全球已開展了10余個關(guān)于藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)對ASO治療效果的臨床隨機對照研究。2008年，F(xiàn)emPac臨床試驗以及THUNDER臨床試驗展示了DCB在治療股腘段ASO的短期(6個月)效果[3]，其中DCB組在降低再狹窄率(binary restenosis，BR)、晚期管腔缺失(late lumen loss，LLL)及靶病變血運重建(target leisure revascularization，TLR)率方面均較PTA具有優(yōu)勢[4]。而THUNDER臨床試驗在2015年發(fā)表了其術(shù)后5年隨訪結(jié)果，認(rèn)為DCB同樣具有較優(yōu)的遠(yuǎn)期治療效果[5]。但需要注意的是，以上隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)以及LEVANT Ⅱ、PACIFIER臨床試驗的受試患者病變平均長度均小于10 cm，并且重度下肢缺血患者所占比例較低[6- 7]。而IN.PACT臨床試驗內(nèi)的331例受試患者病變程度則相對較重，雖然病變平均長度仍不足10 cm[(8.94±4.89)cm]，但鈣化病灶占6成，近1/3病變血管為完全閉塞改變；其中DCB組術(shù)后1、2、3年的術(shù)后一期通暢率分別為82.2% 、78.9% 、69.5%，而PTA組相應(yīng)通暢率為52.4%、50.1%、45.1%，均低于同期DCB組[8- 10]。AcoArt Ⅰ作為國內(nèi)唯一的相關(guān)RCT研究，盡管納入受試者平均股腘段病變長度達(dá)到15 cm，其術(shù)后1年的結(jié)果仍提示DCB組在降低BR及TLR均較PTA組更優(yōu)[11]。目前RCT提示DCB在處理復(fù)雜股腘段ASO可能更具優(yōu)勢，但其結(jié)論是否能反映真實世界有待時間的檢驗。另外，ILLUMENATE臨床試驗在DCB合適藥物劑量上進行了探索，目前1年隨訪結(jié)果提示低劑量DCB(2 μg/mm2)在術(shù)后12個月的一期通暢率方面仍較PTA組更優(yōu)(89%比 65%)[12]，但也有薈萃分析提示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組DCB(3.0、3.5 μg/mm2)在降低BR、TLR方面可能優(yōu)于低劑量組[13]。

2016年，發(fā)表于CochraneLibrary的Meta分析回顧了近10年的11篇下肢ASO治療相關(guān)RCT，其分析結(jié)果認(rèn)為DCB相較于PTA在下肢ASO治療方面有著更好的術(shù)后1及2年的一期通暢率，其中，對于股腘段ASO患者，DCB在術(shù)后6、12個月的TLR以及LLL的降低方面占優(yōu)，而截肢率、死亡率較普通球囊組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。對于這2種治療方法的遠(yuǎn)期效果，Giacoppo等[15]在其Meta分析里提示，在術(shù)后平均1.9年(1～5年)的隨訪里，DCB組的TLR相較PTA組明顯下降。而分別發(fā)表于2017及2018年的相關(guān)Meta分析同樣延續(xù)了以往DCB的優(yōu)勢結(jié)果[16- 17]。需要注意的是，目前對于嚴(yán)重肢體缺血(critical limb ischemia，CLI)股腘段DCB治療尚無高質(zhì)量證據(jù)[18]。盡管CLI膝下段中DCB并未展現(xiàn)其相較PTA的優(yōu)勢[19]，但考慮膝下段血管與股腘段血管在解剖及血流動力學(xué)上的差異，DCB在股腘段CLI患者中的效果仍值得期待。

目前的Meta分析以及單個RCT均有著近似的結(jié)果，但因此而武斷的給出“DCB優(yōu)于PTA”的結(jié)論將會掩蓋目前研究存在的一些問題：Meta分析在合并RCT可能存在較大的異質(zhì)性，證據(jù)級別仍有待檢驗；例如，同樣的藥物及劑量的不同DCB試驗就可能會因為介入球囊型號、操作方式等不同而造成結(jié)果的差異[15]，而從另一個角度講，在DCB使用的具體細(xì)節(jié)里仍可以“精益求精”，獲得更佳療效；同時，以上大部分RCT以及Meta分析都是基于歐美人群進行的，所以相應(yīng)結(jié)果是否能在亞洲人群得以重復(fù)目前尚有待討論；當(dāng)下DCB載藥以紫杉醇居多，其他藥物如西羅莫司等的效果以及不同的給藥方式是否能帶來治療效果仍有待進一步研究。另外，DCB在不同病變長度、病變程度的ASO股腘段病變的治療效果也有待高質(zhì)量證據(jù)的發(fā)表。

藥物洗脫支架

藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)在冠心病治療方面已取得了成功經(jīng)驗，那么能否在下肢動脈運用DES并獲得良好治療效果？繼西羅莫司、依維莫司洗脫支架在股腘段ASO折戟后[20- 21]，ZILVER PTX支架，一種負(fù)載紫杉醇的DES，給出了相應(yīng)的答案。這一里程碑式的臨床隨機對照實驗的5年隨訪結(jié)果提示：股腘段ASO患者經(jīng)過該種支架治療后，其術(shù)后1、2及5年的一期通暢率以及降低TLR方面均較PTA組更優(yōu)，提示DES在股腘段ASO治療方面可能具有較好的近遠(yuǎn)期治療效果[22- 24]。而在這一臨床試驗中，如果PTA組在操作中出現(xiàn)了技術(shù)失敗，則將再次隨機選擇BMS或DES進行補救。這一嵌套的臨床隨機試驗結(jié)果提示DES組在術(shù)后一期通暢率方面可能較BMS更具優(yōu)勢。另一隨機對照臨床研究則將46例股腘段ASO患者分別使用ZILVER PTX置入或人工血管旁路手術(shù)進行治療，其結(jié)果提示兩種治療方式在術(shù)后2年內(nèi)的術(shù)后通暢率及截肢率無差異[25]。但需要注意的是，該研究中納入人數(shù)不多，同時存在一定程度的失訪，其證據(jù)可靠性仍有待檢驗。

盡管ZILVER PTX支架取得了令人欣喜的臨床結(jié)果，但其做為第一代DES，在被置入血管后，負(fù)載的藥物會大量而迅速地放出，因而病變部位遠(yuǎn)期的藥物濃度極低。而這可能降低DES的治療效果。由于第二代DES的負(fù)載藥物是通過多聚物連接于支架的，故其負(fù)載藥物能在病變血管部位持續(xù)而緩慢的釋放。二代DES的代表Eluvia在MAJESTIC單組臨床試驗中獲得了良好的結(jié)果：術(shù)后12個月的一期通暢率達(dá)到96.4%，術(shù)后踝肱指數(shù)也較術(shù)前提高了近40%，而期間并未發(fā)生相關(guān)死亡及截肢事件[26]。另外，MAJESTIC的長期隨訪結(jié)果顯示其術(shù)后第2年通暢率達(dá)到83.5%，術(shù)后3年的TRL也僅為14.7%[27]。另一個基于Eluvia的IMPERIAL臨床試驗則納入500余例病變累及股腘段的ASO患者，其試驗設(shè)計中包括長段病變(14～19 cm)的亞組分析，并將進行長達(dá)5年的隨訪，IMPERIAL團隊于近期國際會議上展示了部分結(jié)果：Eluvia術(shù)后1年一期通暢率達(dá)到96.1%，術(shù)后2年需要再次開通血管者僅占8.7%[28]。值得注意的是，盡管MAJESTIC試驗中患者的平均病變長度為7.1 cm，但超過半數(shù)的患者存在嚴(yán)重的血管鈣化以及血管的完全閉塞[25]。同樣的，IMPERIAL試驗的受試人群血管條件也相對較差[28]。 盡管目前尚處于3期臨床試驗階段，Eluvia支架在實際臨床使用中的效果仍令人期待。

Jaff等[29]就股腘段ASO治療方式進行了網(wǎng)狀Meta分析，其結(jié)果顯示相較于PTA，TRL的發(fā)生率相較DES組減低了58%。而另一篇網(wǎng)狀Meta分析則提示DES較其他腔內(nèi)治療手段以及動脈旁路手術(shù)具有更佳的一期通暢率(術(shù)后12個月)[30]。由于相關(guān)前瞻性研究的數(shù)量有限，目前尚不能從相關(guān)薈萃分析中得到更多可靠證據(jù)。同時藥物支架技術(shù)在下肢動脈的運用仍處于初期，具有廣闊的想象空間。

綜上，藥物涂層球囊及藥物洗脫支架的使用或許將進一步拓寬腔內(nèi)治療在股腘段ASO病變中的適應(yīng)證，并改變實際的臨床治療方式，給患者帶來更多獲益。目前載藥腔內(nèi)治療在股腘段ASO的實際運用仍有許多尚待明確的問題，但目前已有的臨床試驗結(jié)果以及相關(guān)藥物對于血管保護、抗狹窄、抗炎機制等仍讓DCB以及DES的前景看好。