常艷芳，胡為民

山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030001

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)作為細胞生存和代謝的關鍵調(diào)節(jié)劑，影響神經(jīng)元的存活、分化、形態(tài)發(fā)生和可塑性。其活性受到各種細胞內(nèi)和細胞外因素的調(diào)節(jié)。自噬由比利時生物化學家Christian de Duve在1963年提出(來自希臘語“自我吞噬”)，是一種細胞內(nèi)自我降解的過程，負責細胞組分的系統(tǒng)降解和再循環(huán)，例如將錯誤折疊、多余的蛋白質(zhì)和受損的細胞器降解并重新利用。mTOR復合物1(mTOR complex 1，mTORC1)是mTOR的復合物，營養(yǎng)因子缺乏或低細胞能量水平時可以誘導自噬，而氨基酸等營養(yǎng)因子可以激活mTORC1，這表明自噬誘導和mTORC1激活緊密聯(lián)系。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的主要表現(xiàn)是學習記憶能力喪失和認知功能障礙，晚期出現(xiàn)嚴重癡呆。AD是全球老年人中最常見的癡呆類型，據(jù)估計，全世界有2600萬人患有AD，到2050年，患有這種疾病的人數(shù)可達1億。然而，臨床上還沒有任何一種有效的方法能治愈或有效阻止該病的發(fā)生和發(fā)展。AD患者腦內(nèi)的典型病理特征為：細胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積形成老年斑、細胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結及突觸和神經(jīng)元的丟失[1]。大量證據(jù)表明，mTOR、自噬和AD病理過程密切相關，且mTOR通路可以通過自噬途徑間接調(diào)節(jié)Aβ和Tau蛋白的病理變化，這為AD的防治提供了新的思路。本文就mTOR、自噬通路和AD研究情況以及靶向此通路的潛在AD治療藥物進行綜述，旨在為AD的治療及病因研究提供參考。

mTOR組成及其信號通路

mTOR概述雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，TOR)最初是在釀酒酵母中觀察到的，在酵母中TOR1和TOR2基因可以編碼高度同源的Tor1和Tor2兩種蛋白[2]。而在哺乳動物中也發(fā)現(xiàn)了結構和功能保守的TOR，稱為mTOR。mTOR是由2549個氨基酸組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，mTOR的羧基末端與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)的催化區(qū)域具有高度同源性，因此屬于磷脂酰肌醇激酶相關激酶家族[3]。mTOR在細胞生長、增殖、代謝、蛋白質(zhì)合成以及自噬中起著核心作用。

mTOR組成mTOR存在于兩種蛋白復合物中：mTORC1和mTORC2[4- 6]。mTORC1和mTORC2兩種復合物中共同的蛋白有：mTOR催化亞基、mLST8、Deptor、Tti1和Tel2，mTORC1特有的蛋白是Raptor和PRAS40，mTORC2特有的蛋白是Rictor、mSin1和Protor。雷帕霉素本身是一種來源于吸水鏈霉菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可抑制TOR和mTOR的活性[7]。雷帕霉素通過結合FK506結合蛋白阻斷mTORC1的活性[8]。Raptor是mTORC1的標志性成分，是調(diào)節(jié)底物識別和蛋白質(zhì)組裝的支架蛋白，可以激活mTORC1下游蛋白如p70S6Ks、4EBPs和STAT3[9]。Raptor通過與雷帕霉素競爭結合FRB結構域激活mTORC1。PRAS40和Deptor是mTORC1的負調(diào)控因子，當mTORC1被激活時，PRAS40和Deptor被直接磷酸化和抑制[10]。mTORC2含有對雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶(Rictor)，最初認為mTORC2對雷帕霉素不敏感，但后續(xù)研究表明延長作用時間mTORC2也可以被雷帕霉素抑制。

mTOR信號通路mTORC1主要調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡、能量代謝和細胞自噬，mTORC2主要與細胞骨架重組和細胞存活有關，目前有關自噬、神經(jīng)退行性疾病的研究主要集中在mTORC1。各種細胞外信號(如胰島素、表皮生長因子)可以激活各自的酪氨酸激酶受體并傳導下游信號，如PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)通路。激活的AKT和ERK滅活下游的結節(jié)性硬化復合體(tuberous sclerosis complex，TSC)2，而TSC2與TSC1、TBC1D7組成TSC。TSC可以抑制下游的Rheb，而Rheb直接激活mTORC1[11]。因此，TSC對Rheb的抑制間接抑制mTORC1的活性[12]。TSC也可以被其他蛋白激酶磷酸化，以此阻止TSC2被細胞外信號抑制。例如，低細胞能量狀態(tài)(如葡萄糖減少、低AMP/ATP比值狀態(tài))下腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)被激活[13]，繼而激活TSC并抵消生長因子對mTOR的影響。Wnt信號通路在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中也非常關鍵，Wnt信號通路在神經(jīng)祖細胞中的繁殖和分化過程中發(fā)揮重要作用。在Wnt信號刺激下，GSK3β被活化，從而通過激活TSC控制mTORC1信號傳導。然而，TSC并不是mTOR信號通路中唯一的控制節(jié)點，一些調(diào)節(jié)TSC2的激酶也直接調(diào)節(jié)mTORC1的活性。例如，AKT可以通過磷酸化并失活mTORC1的內(nèi)源性抑制劑PRAS40間接激活mTORC1。S6K1和4EBP1是mTORC1最重要的兩種下游底物，mTORC1通過調(diào)節(jié)S6K1和4EBP1的磷酸化水平影響蛋白質(zhì)合成與降解、細胞凋亡、核糖體合成、血管生成等從而調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和維持代謝穩(wěn)態(tài)。

自噬信號通路

自噬概述及其信號通路通常所說的自噬，即大自噬，是一種主要的胞質(zhì)內(nèi)蛋白降解途徑，由自噬體的雙膜囊泡包裹細胞質(zhì)內(nèi)容物并遞送至溶酶體以完成降解。除此之外還有微自噬和分子伴侶介導的自噬，這兩種方式中底物直接被轉移到溶酶體中而沒有囊泡運輸。大自噬是最主要的自噬形式，故將在本綜述中詳述(后文將大自噬簡稱為自噬)。當細胞受到外界環(huán)境的刺激時，各種囊泡開始融合，囊泡的來源可以是質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和線粒體等。這些囊泡聚結形成一個扁平的膜囊：吞噬泡。多個吞噬泡相互融合，形成杯狀雙層膜結構，當該結構的兩個邊緣聚集并融合時，該雙層膜圍繞錯誤折疊的蛋白質(zhì)、異常細胞器(線粒體、過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng))并形成閉合性空泡，然后與溶酶體融合，形成自噬體，最后溶酶體的水解酶降解自噬體的內(nèi)層及其包含的內(nèi)容物。

關鍵的自噬調(diào)節(jié)劑通常，在自體吞噬過程中涉及兩種泛素樣偶聯(lián)反應，這兩種體系維持吞噬體的擴展。首先，Atg12與Atg5共軛后，Atg16L1與偶聯(lián)物Atg12-Atg5結合形成一個對吞噬細胞成熟至關重要的復合物：Atg5-Atg12-Atg16L1復合物[14]。第2種反應發(fā)生在LC3(在酵母菌中為Atg8)，其對于自噬溶酶體的形成是必需的。Atg4切割LC3獲得胞質(zhì)LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ與磷脂酰乙醇胺偶聯(lián)，形成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ定位于自噬體膜，它是哺乳動物細胞中最重要的自噬標志物。Atg5-Atg12-Atg16L1復合物與前自噬體膜相關聯(lián)，通過協(xié)助招募LC3延長它們的伸長。隨著吞噬細胞擴大并接近閉合，Atg5-Atg12-Atg16L1復合物從外膜解離，而LC3-Ⅱ仍與完成的自噬體結合。除此之外，mAtg9是核心Atg蛋白中唯一確定的多次跨膜蛋白，吞噬細胞的延伸也由mAtg9輔助。

ULK1是哺乳動物自噬泡形成所必需的一種蛋白質(zhì)。ULK1激酶活性缺失時LC3-Ⅱ不能形成，阻礙自噬過程。ULK1復合物由ULK1、Atg13、FIP200和Atg101組成，受營養(yǎng)因子、生長因子和細胞能量水平(如AMP/ATP升高)一系列磷酸化過程的調(diào)控。例如，當氨基酸和葡萄糖缺乏時，AMPK被激活并直接磷酸化ULK1的Ser317和Ser77位點，促進自噬泡的形成，從而激活自噬[15]。另一方面，在氨基酸和生長因子充足時，mTORC1與ULK1復合物結合并磷酸化Atg13和ULK1(在Ser757處)抑制吞噬細胞形成[16]。PI3K復合物由Vps34、Vps15、Beclin1和Atg14蛋白組成，膜泡形成后，ULK1復合物從由細胞質(zhì)轉移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并增強PI3K復合物的活性，隨后可產(chǎn)生磷脂酰肌醇- 3磷酸酯，促進其他效應蛋白與自噬體膜結合，啟動膜泡成核反應，介導前自噬體的形成[17]。

mTOR對自噬的調(diào)控

首先在酵母和果蠅細胞中得到證實，抑制mTORC1可以誘導自噬。在哺乳動物細胞mTORC1如何調(diào)節(jié)自噬的機制也相繼被闡明。3組獨立實驗證明mTORC1通過磷酸化包括自噬相關基因13(Atg13)和ULK1在內(nèi)的復雜成分抑制自噬[18- 20]。Atg13和FIP200是ULK1激酶復合物的重要亞基，抑制mTORC1則導致ULK1激酶活性增加，然后ULK1磷酸化Atg13和FIP200兩種因子。在酵母中，TORC1通過磷酸化Atg13并破壞Atg1(哺乳動物ULK1同系物)和Atg13的相互作用抑制自噬啟動激酶Atg1，在哺乳動物細胞中，mTORC1磷酸化ULK1的Ser758位點，阻礙AMPK對ULK1的磷酸化[21]。因此，ULK1引發(fā)的自噬是由mTORC1和AMPK相互調(diào)節(jié)的，以響應細胞營養(yǎng)素和能量水平的動態(tài)變化。mTORC1則可以通過抑制自噬/Beclin1調(diào)節(jié)因子1(AMBRA1)的磷酸化影響ULK1的穩(wěn)定性[22]。還有另外一種mTOR介導的自噬抑制機制，AMPK和mTORC1對Vps34復合物的調(diào)節(jié)，其活性對自噬體形成至關重要。Atg14L相關的Vps34復合物也參與自噬調(diào)節(jié)，Vps34形成多種復合物，并在細胞囊泡運輸和自噬誘導中起關鍵作用。在營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時，mTORC1通過磷酸化Atg14L抑制Vps34，而AMPK通過磷酸化Beclin1激活Vps34復合物[23- 24]。

mTORC1還通過調(diào)節(jié)轉錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)的定位在轉錄水平調(diào)節(jié)自噬，TFEB是溶酶體和自噬基因的主要轉錄調(diào)節(jié)因子。在受營養(yǎng)和磷酸化作用的調(diào)節(jié)下，TFEB在細胞質(zhì)與細胞核中穿梭并影響其轉錄活性[25]。盡管其他激酶也可以磷酸化TFEB，但已經(jīng)顯示mTORC1直接磷酸化TFEB的Ser142和Ser211位點并阻止TFEB入核，從而影響TFEB對溶酶體和自噬基因的表達。總之，mTORC1通過抑制ULK1和Vps34復合物的活性、磷酸化TFEB以阻止溶酶體和自噬基因的整體表達來抑制自噬，從而協(xié)調(diào)合成代謝和分解代謝以滿足細胞生長的需要。

尚未完全了解mTORC2活性是如何被調(diào)控的。然而，有人提出胰島素/PI3K信號通過促進mTORC2與核糖體的相互作用激活mTORC2，隨后mTORC2磷酸化AKT，可導致AKT/mTORC1信號軸的激活。因此，mTORC2可通過激活mTORC1間接抑制自噬。需要進一步的研究來確定mTORC2是否可以直接調(diào)節(jié)自噬。

mTOR、自噬在AD中的作用

AD的兩個典型病理學特征是Aβ聚集形成的細胞外高密度老年斑和Tau蛋白過度磷酸化形成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結。Aβ由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過連續(xù)的酶促反應切割形成，并且被轉運到細胞外空間，Aβ的過量產(chǎn)生或清除障礙會導致其聚集形成老年斑，阻礙蛋白酶體功能并擾亂神經(jīng)元的功能。Tau蛋白是一種微管相關蛋白，通過與微管結合，維持細胞骨架的穩(wěn)定性并促進細胞組分的軸突運輸。在正常人體內(nèi)，穩(wěn)定的微管可正常高效地介導自噬體向溶酶體運輸，保證自噬功能的正常發(fā)揮。AD患者腦內(nèi)Tau蛋白異常過度磷酸化并聚集形成神經(jīng)原纖維纏結，從而導致細胞骨架異常及細胞死亡，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。另一方面，由于正常的Tau蛋白減少，導致微管潰變，使軸漿運輸中止或紊亂，導致軸突變性，神經(jīng)元死亡。Aβ聚集后可以誘導Tau蛋白過度磷酸化并形成神經(jīng)元纖維纏結。目前尚不能確定Tau蛋白磷酸化是AD病理改變的始發(fā)環(huán)節(jié)還是繼發(fā)于Aβ異常。老年斑和神經(jīng)元纖維纏結是導致癡呆的兩個主要病因。老年斑廣泛分布于整個大腦皮層，海馬和海馬周圍則較少。隨著癡呆的加重，原始的彌散斑最終成為淀粉樣蛋白核心的成熟老年斑。神經(jīng)元纖維纏結數(shù)量與密度將不斷增加，在杏仁核、前腦基液核和腦干藍斑和中縫大核也會逐步出現(xiàn)。目前在臨床上，AD很難治愈，常見藥物包括膽堿能藥物、改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物、神經(jīng)保護藥物、抗氧化劑、中藥等，國內(nèi)外的相關研究正處于探索積累階段。

研究表明，mTOR信號通路與AD的兩種主要病理過程(Aβ積聚和Tau蛋白過度磷酸化)密切相關。研究表明，Aβ的積聚加劇mTOR信號傳導，而減少mTOR信號則可降低Aβ水平，可見mTOR信號和Aβ之間互相影響[26]。在AD患者腦中，mTOR及下游靶標4EBP1的磷酸化水平發(fā)生了改變，并且與磷酸化Tau蛋白呈正相關[27]。在原代海馬神經(jīng)元的實驗中證實，mTOR調(diào)節(jié)Tau蛋白的局部翻譯[28]。

一些研究表明激活mTOR信號阻止了AD病理過程。AD動物模型中，mTOR信號傳導的缺失損害神經(jīng)元突觸可塑性，此過程可以通過激活mTOR來恢復[29]。mTOR信號的激活可以控制海馬神經(jīng)元中的樹突狀蛋白質(zhì)合成[30]。然而，相關實驗表明抑制mTOR更有成效，這由mTOR控制自噬信號通路來實現(xiàn)。在3xTg-AD小鼠模型中，mTOR途徑是Aβ發(fā)揮其毒性的途徑之一，支持減少AD中的mTOR信號傳導可能是有效治療AD的觀點[31]。在AD的小鼠模型中，皮質(zhì)Aβ的清除涉及抑制mTOR信號和增強自噬水平，以防止記憶障礙[32]。增加mTOR活性導致Tau蛋白的病理進展，而減少mTOR活性則可以改善Tau病理學變化[33]。來自體外和體內(nèi)AD模型的實驗顯示mTOR信號傳導的異常增加可能導致Tau蛋白過度磷酸化[34]。

自噬途徑有助于清除在神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過程中受損的蛋白質(zhì)聚集體和細胞器，正常情況下，含有Aβ和Tau的液泡在自噬體與溶酶體融合后被降解。然而，在病理狀態(tài)下，不正常的自噬活動使自噬體成熟缺陷并導致自噬體在神經(jīng)元中大量積累。在AD動物模型和AD人腦中，均觀察到神經(jīng)元中自噬體和自噬溶酶體的聚集，提示存在自噬產(chǎn)生和清除的異常。在小鼠中，神經(jīng)細胞中Atg5或Atg7缺乏導致神經(jīng)元中自噬體的積累，最終造成神經(jīng)元變性[35]。Beclin1是Vsp34復合物的一部分，作為誘導自噬的一個重要蛋白，在AD患者中減少并且可能最早導致自噬功能的失調(diào)[36]。在原代神經(jīng)元中，用蛋白酶體或自噬抑制劑阻斷蛋白質(zhì)降解途徑顯著增加了Tau蛋白異常磷酸化，相反，增強自噬或蛋白酶體途徑明顯減少Tau蛋白異常磷酸化，證實蛋白質(zhì)降解途徑在Tau蛋白中的重要作用[37]。在生理和病理條件下，自噬-溶酶體和泛素-蛋白體酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)是參與Tau蛋白代謝的兩大途徑[38]。過去UPS一直被認為是降解Tau蛋白的關鍵途徑，最近已經(jīng)證實，細胞自噬參與過表達Tau和異常磷酸化Tau的降解，降低磷酸化Tau寡聚體水平，而對內(nèi)源性Tau無明顯影響；自噬抑制能增加Tau的細胞毒性[33，39]。

然而，自噬在AD中的作用具有兩面性。在AD早期，由突變、蛋白質(zhì)損傷和聚集誘發(fā)的自噬激活可以作為代償機制起到保護作用；如果這種狀態(tài)持續(xù)存在，或者再合并溶酶體功能異常，就會逐漸形成神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)突變性和細胞死亡等病理改變，故自噬的平衡非常重要[40]。自噬不僅影響細胞內(nèi)Aβ的清除，自噬體也是Aβ產(chǎn)生的場所。在病理狀態(tài)下，AD早期患者腦內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生的Aβ可抑制mTOR，自噬激活后自噬體增多，有利于清除多余的Aβ。在AD患者及AD模型小鼠腦內(nèi)，由于大量自噬體不能及時被降解，大量的自噬泡及各種不成熟自噬泡的異常聚集，而集聚的自噬體中富含APP、Aβ及β-分泌酶和γ-分泌酶復合體，因此增多的自噬體也成為Aβ產(chǎn)生的場所[41]。在最近的研究中，通過對AD神經(jīng)元中Aβ如何導致自噬障礙提供了一些新的機制：與軸突的逆向轉運相關[42]。因此，隨著AD的進一步發(fā)展，自噬被激活，但是由于軸突運輸障礙或溶酶體的降解功能缺陷等因素導致自噬流不通暢，大量自噬體堆積，一方面細胞內(nèi)Aβ清除減少，另一方面Aβ產(chǎn)生增加，游離的Aβ增加達到一定濃度時，就會聚集并在細胞外沉積則形成老年斑，從而產(chǎn)生細胞毒性，并進一步阻止自噬流的進行。

在AD中，mTOR信號被過度激活后使自噬途徑被阻斷，而使得Aβ過度聚集和Tau蛋白的磷酸化。靶向Aβ和Tau蛋白治療應該被認為是對抗AD的重要治療方法，調(diào)控mTOR和自噬通路信號分子的平衡對AD的治療顯示出良好前景。

靶向自噬和mTOR通路的AD治療藥物

經(jīng)mTOR通路的自噬誘導途徑

雷帕霉素：雷帕霉素是一種FDA許可的抗生素類藥物，最初作為免疫抑制劑用于抑制器官移植后的免疫排斥反應。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在3xTg-AD轉基因小鼠中，雷帕霉素作為mTORC1的抑制劑誘導自噬，提高可溶性Aβ水平、提升記憶力水平；進一步的AD動物模型顯示，雷帕霉素可通過激活自噬改善Aβ和Tau病理學[26]。然而，雷帕霉素的長期治療卻不可取，因為影響對核糖體生物功能和蛋白質(zhì)轉運的調(diào)控，出現(xiàn)傷口愈合減緩和免疫抑制等不良反應。

西羅莫司：西羅莫司是一種新發(fā)現(xiàn)的雷帕霉素類似物，在AD小鼠模型中，可通過增強自噬提高Aβ和高磷酸化Tau蛋白的清除效率，改善記憶功能。西羅莫司可以抑制mTOR誘導自噬的形成。有研究表明只有在AD早期，給予西羅莫司誘導自噬才具有治療意義[43]。但是長期使用西羅莫司的患者，會出現(xiàn)傷口愈合緩慢和免疫抑制等不良反應。

其他：Latrepirdine可以刺激mTOR和Atg5依賴性自噬，并降低小鼠大腦細胞內(nèi)APP代謝物(包括Aβ肽)的含量[44]。最近的研究顯示，在AD患者中，Latrepirdine對癡呆相關行為有輕微改善且沒有不良反應[45]。RSVA314、RSVA405是兩種白藜蘆醇類似物，Vingtdeux等[46]的實驗表明，RSVA314、RSVA405均可通過激活AMPK通路抑制mTOR的活性，進而促進自噬、提高Aβ降解效率、治療AD。

不經(jīng)mTOR通路的自噬誘導途徑

GTM- 1：GTM- 1是一種近幾年新發(fā)現(xiàn)的自噬誘導劑，其AD治療作用已被越來越多的實驗所證實。GTM- 1通過促進自噬體-溶酶體融合誘導自噬、拮抗Aβ寡聚體神經(jīng)毒性。最近的研究表明，GTM- 1通過不依賴于mTOR通絡的自噬誘導途徑緩解AD癥狀，且GTM- 1可能取代雷帕霉素治療，因為其有效且毒性較小，特別是對雷帕霉素治療敏感的AD患者[47]。

卡馬西平：Zhang等[48]研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物丙戊酸鈉和卡馬西平可通過抑制肌醇的合成而誘導自噬起到抑制Aβ聚集和降低其細胞毒性的作用。最近研究表明，卡馬西平誘導的自噬能抑制AD小鼠模型腦內(nèi)Aβ含量的增加并改善小鼠記憶功能，且這種自噬誘導作用并不通過mTOR通路控制[47]。

其他影響自噬通路的藥物：SMER28是一種小分子的自噬增強劑，通過Atg5激活自噬并降低Aβ的水平[49]，具有治療AD的潛力。臨床試驗表明鋰具有治療AD的潛力，這種效應可能與自噬誘導相關。在對AD臨床研究的薈萃分析中，與安慰劑組相比，鋰顯著改善認知能力下降且未顯示明顯的不良反應[50]。據(jù)報道，AD小鼠模型中，用煙酰胺(維生素B3/PP)進行長期治療可以減少Aβ和Tau蛋白以及認知能力下降，煙酰胺的作用可能是通過增強溶酶體或自噬溶酶體的酸化作用介導[51]。

傳統(tǒng)中藥姜黃素是從姜黃根莖中提取的一類有神經(jīng)保護作用的生物活性物質(zhì)，姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)具有抗炎、抗氧化、清除自由基的免疫作用，還可以抑制Aβ的形成和聚集，在臨床上，對AD的預防和治療發(fā)揮一定作用[52]。AD模型大鼠實驗表明，姜黃素可通過提高Belclin- 1、LC-Ⅱ表達水平減輕Aβ堆積、改善小鼠學習記憶能力[53]。川芎嗪是從川芎中提取的生物堿單體，具有擴張血管、清除自由基、改善學習記憶力、保護神經(jīng)和抗癌等藥理作用。研究表明，川芎嗪在AD大鼠腦內(nèi)亦可發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護作用，且這種神經(jīng)保護作用可能與自噬相關[54- 55]。β-細辛醚是草本植物石菖蒲的活性成分，β-細辛醚可作用于與AD相關的多個靶點，能發(fā)揮抑制Aβ聚集、保護神經(jīng)元等作用，其機制可能為降低自噬基因Beclin- 1和自噬相關蛋白LC3β的表達[56- 57]。

綜上，mTOR和自噬通路涉及非常復雜的信號網(wǎng)絡，且mTOR在自噬調(diào)控中發(fā)揮重要作用。相關證據(jù)顯示mTOR信號傳導途徑的上調(diào)在AD的主要病理過程中起重要作用，然而抑制mTOR信號對AD模型的保護作用更有成效。神經(jīng)元自噬功能障礙是影響AD發(fā)展的關鍵因素之一，自噬的平衡在Aβ和Tau蛋白的代謝、神經(jīng)炎癥中起關鍵作用。靶向mTOR和自噬的AD治療藥物顯示出良好前景。一些藥物如雷帕霉素已經(jīng)在AD患者中進行過測試，并顯示出令人滿意的結果。然而，在AD動物模型中顯示出對AD治療有效的藥物等待更全面的臨床試驗。