楊 陽 葉曉瑞

南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院肛腸中心,江蘇 南京 210017

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在發(fā)達(dá)國家其發(fā)病率位居第3位[1]。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，工作生活節(jié)奏的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率也逐年上升[2]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中，結(jié)直腸癌屬于“便血”“腸癰疽”等范疇，歷代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)不乏對(duì)此記載[3]?！白C”是中醫(yī)學(xué)核心概念，長久以來，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法探索“證實(shí)質(zhì)”微觀機(jī)制的研究都是祖國醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。王曉戎等[4]整理了來自35篇關(guān)于結(jié)直腸癌證型研究的文獻(xiàn)的2360個(gè)病例，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)證是出現(xiàn)頻數(shù)最高的證型，可見濕熱和結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切聯(lián)系。然而濕熱是如何導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的？其可能的作用機(jī)制是什么，是目前沒有解決的一些問題，筆者在對(duì)內(nèi)傷濕熱病因病機(jī)做相關(guān)了解的基礎(chǔ)上，整理和分析相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論以及現(xiàn)代濕熱證證實(shí)質(zhì)的相關(guān)研究成果，分別從中西醫(yī)角度，闡述濕熱在大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中可能的作用機(jī)制。

1 內(nèi)傷濕熱的病因病機(jī)

內(nèi)傷濕熱總的病因病機(jī)是臟腑功能失調(diào)，很大一部分原因與肝脾失調(diào)有關(guān)，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主疏泄，如肝臟疏泄功能異常，氣郁化熱，熱生濕；脾主運(yùn)化，如脾臟運(yùn)化功能異常，則導(dǎo)致水谷在體內(nèi)停滯從而濕從內(nèi)生，濕郁生熱而使?jié)駸醿?nèi)生?！峨s病源流犀燭·腫脹源流》記載：“怒氣傷肝，漸蝕其脾，脾虛之極，故陰陽不交，清濁相混，隧道不通，郁而為熱，熱留為濕，濕熱相生”，古人已觀察到肝脾等臟器的功能失調(diào)可引起內(nèi)傷濕熱之證。著名醫(yī)學(xué)家孔伯華先生[5]認(rèn)為：“蓋濕熱之由來，乃木旺土衰”，明確提出木旺土衰是內(nèi)傷濕熱的病因病機(jī)，即肝郁脾虛，這對(duì)內(nèi)傷濕熱病因病機(jī)探討具有極其重要的指導(dǎo)意義。

1.1 脾失健運(yùn) 運(yùn)即轉(zhuǎn)運(yùn)、輸送；化即消化、吸收。脾主運(yùn)化，即指脾具有把水谷變化成為精微物質(zhì)，并將其轉(zhuǎn)輸?shù)饺淼纳砉δ堋２⑶移⒅鬟\(yùn)化水濕，亦稱運(yùn)化水液，是指脾對(duì)水液的吸收、轉(zhuǎn)輸和排泄作用。飲入于胃，脾通過運(yùn)化布散水精的過程，使得機(jī)體所需的水液可以順利上輸至肺，再通過肺的宣降功能，進(jìn)而進(jìn)一步從內(nèi)滋養(yǎng)五臟，從外而使肌腠皮毛得到滋潤；其濁者，一部分通過化為汗液而排出體外，另有一部分經(jīng)腎通過膀胱的氣化功能化為尿液。因此，脾主運(yùn)化功能正常，就能有效防止水濕在體內(nèi)的停滯，進(jìn)而阻止水濕、痰飲等產(chǎn)生。如饑飽無度，勞逸失當(dāng)、憂思過度、過食肥甘厚味及不潔的飲食，或素體肥胖、痰濕過盛者均易損傷脾胃，使脾失運(yùn)化，進(jìn)而導(dǎo)致食滯、濕阻、氣滯等，而時(shí)日久了，食滯、濕阻、氣滯均可化熱。酒性本身即“氣熱而質(zhì)濕”，氣滯也是水濕停聚的重要因素，肥甘厚味極具生濕助熱的特性；濕邪內(nèi)生，郁而化熱，濕阻日久化熱，而成濕熱之證。正如《脈因證治·三十三·腫脹》所言：“脾土轉(zhuǎn)輸失職，胃雖受谷，不能運(yùn)化精微，聚而不散，隧道壅塞，清濁相混，濕郁于熱，熱又生濕。”從這些古籍中可以明確得出脾土運(yùn)化失職，進(jìn)而導(dǎo)致精微物質(zhì)無法運(yùn)化致使內(nèi)生濕熱。

1.2 肝氣郁結(jié) 肝主疏泄，主要是指肝臟具有疏通、條達(dá)氣機(jī)的作用，進(jìn)而使人體氣機(jī)平衡，以確保人體氣血調(diào)暢、水液散布代謝正常，從而使得脾胃運(yùn)化功能正常。如果肝失疏泄，氣機(jī)阻滯，則會(huì)郁而化熱，或木郁土壅，氣機(jī)郁結(jié)，脾失運(yùn)化，水濕不化，濕阻化熱而導(dǎo)致濕熱內(nèi)生?，F(xiàn)長期的精神刺激或劇烈的精神創(chuàng)傷超過人體的生理調(diào)節(jié)范圍，均可導(dǎo)致情志不暢，從而引起肝臟疏泄功能失常[6]。

2 內(nèi)傷濕熱在大腸癌發(fā)病中的作用機(jī)制

2.1 從中醫(yī)方面來看 傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的產(chǎn)生主要是由于機(jī)體內(nèi)部的氣血陰陽失調(diào),從而導(dǎo)致痰瘀毒凝結(jié)局部而成。從生理病理等方面看，氣血陰陽失調(diào)導(dǎo)致的痰瘀毒凝聚與機(jī)體微生態(tài)系統(tǒng)失衡導(dǎo)致的腫瘤微生態(tài)環(huán)境非常類似。陳玉龍等[7]認(rèn)為結(jié)合對(duì)腫瘤微生態(tài)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，可以把腫瘤周圍的痰、瘀、毒、惡氣視為導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展的微環(huán)境；而正氣，是指腫瘤周圍具有防御、修復(fù)功能,從而構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的物質(zhì)。正氣之所以可以轉(zhuǎn)化為惡氣,多由于在痰、瘀、毒的作用下導(dǎo)致氣的功能失調(diào)所致?！胺矢屎裎丁碑a(chǎn)生內(nèi)生濕熱，由于脾胃受損，產(chǎn)生濕熱內(nèi)蘊(yùn)，惡澤泄氣留止，積聚乃傷。這提示，“肥甘厚味”食物通過臟腑運(yùn)化，除了“水谷精華”被吸收外，部分轉(zhuǎn)化為“濕熱毒”，這些“濕熱毒”一部分是通過腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至腸道微環(huán)境，另一部分可能通過氣血傳遞到達(dá)該部位，導(dǎo)致“濕熱毒”聚集，從而改變腸道微環(huán)境，其可導(dǎo)致正氣轉(zhuǎn)化為惡氣，惡氣導(dǎo)致體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，并不斷推動(dòng)著腫瘤細(xì)胞生長。在腫瘤發(fā)展過程中,腫瘤阻滯氣血運(yùn)動(dòng)，化生惡氣和毒邪,損傷正氣，進(jìn)一步營造適合于自身生長的微生態(tài)環(huán)境。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

2.2.1 誘發(fā)腸道炎性反應(yīng) 自1863年知名病理學(xué)家Virchow[8]第一次提出“腫瘤源自慢性炎癥組織”,至Allavena等[9]認(rèn)識(shí)到15%～20%的人類腫瘤發(fā)生與非可控性炎癥性疾病相關(guān),再到2009年Nature期刊上[10]強(qiáng)調(diào)“腫瘤相關(guān)性炎癥為腫瘤的第七大特征”，可見炎癥與腫瘤的關(guān)系逐漸成為當(dāng)下熱點(diǎn)研究問題。Lukas等[11]發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病可以顯著提高大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而通過應(yīng)用非甾體類抗炎藥能大大減少結(jié)直腸癌等炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)病率[12]。有研究表明,炎癥和腫瘤的有著密切關(guān)系,在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)一步進(jìn)展的過程中，炎癥微環(huán)境在整個(gè)過程中扮演著不可或缺的角色[13]。近年來很多學(xué)者在關(guān)于大腸濕熱證本質(zhì)的研究過程中，發(fā)現(xiàn)其本質(zhì)之一可能與炎癥及免疫病理有關(guān)。其中慕瀾等[14]研究大腸濕熱證模型大鼠血清部分白細(xì)胞介素含量的變化中，發(fā)現(xiàn)模型大鼠血清IL-1、IL-2、IL-6含量較正常對(duì)照組明顯升高，認(rèn)為此類與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子含量升高可能為大腸濕熱證的客觀指標(biāo)，從而提出濕熱證本質(zhì)之一可能與炎癥及免疫病理有關(guān)。李學(xué)等[15]采用綜合因素造模復(fù)制成大腸濕熱證動(dòng)物模型,用光鏡和電鏡觀察模型大鼠腸道的病理變化，發(fā)現(xiàn)大腸濕熱證模型大鼠腸組織肉眼檢查示：彌漫性的腸管黏膜充血、水腫,有大量黏液和纖維蛋白滲出，部分大鼠腸管局部有小出血點(diǎn)；光鏡檢查示：腸黏膜充血、水腫，大量黏液和纖維蛋白滲出，局部散在小出血點(diǎn)；電鏡檢查示：細(xì)胞間隙擴(kuò)，細(xì)胞器腫脹，微絨毛稀疏變短；黏膜下層有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。實(shí)驗(yàn)研究也顯示大鼠腸道炎癥病位比較廣泛，這些結(jié)果進(jìn)一步證明濕熱證本質(zhì)與機(jī)體的免疫及炎癥過程有關(guān)。程方平等[16]在濕熱證大鼠模型TLR4mRNA、NF-kBp65表達(dá)的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)：濕熱組與正常組比較TLR4mRNA表達(dá)有非常顯著性增強(qiáng)(P< 0.01)。TLR-4是當(dāng)前研究較多的細(xì)胞內(nèi)受體，其和內(nèi)毒素跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，在人體腸癌細(xì)胞內(nèi)有著廣泛表達(dá)，在炎癥相關(guān)的大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中有著重要作用[17-18]。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)其可以誘導(dǎo)N F-kB激活與核易位，進(jìn)而促進(jìn)合成效應(yīng)細(xì)胞，以及TNF -α、IL-1、IL-10等炎癥介質(zhì)的分泌。

2.2.2 抗氧化功能減退 癌癥的發(fā)生是由多因素引起的，其中包括自由基，尤其是活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明，癌癥發(fā)生的兩個(gè)階段誘癌和致癌都需要活性氧自由基的加入，外源性自由基和內(nèi)源性自由基以及自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)啟動(dòng)癌基因的表達(dá)和損傷DNA造成染色體突變，從而誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生癌癥[20-21]。自由基與癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),清除體內(nèi)的活性氧自由基能夠有效的預(yù)防并抑制癌癥的發(fā)生[22]。有研究表明，具有抗氧化功能的植物多酚不僅可以預(yù)防癌癥發(fā)生，也能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖能力[23-25]。ROS是生物體氧化還原反應(yīng)的代謝產(chǎn)物，機(jī)體處于正常生理情況下，自由基的產(chǎn)生和清除始終維持在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡中；而機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，機(jī)體抗氧化功能減退，兩者之間失去平衡，會(huì)對(duì)機(jī)體造成不同程度的傷害，導(dǎo)致包括腫瘤等疾病的發(fā)生。佟儷[26]研究表明，濕熱證病患血清中SOD活力減弱，MDA水平增高，證實(shí)濕熱證患者的自由基存在不同水平損傷。吳任九等[27]在中醫(yī)濕熱證動(dòng)物模型的應(yīng)用研究中亦得出同樣的結(jié)果，其發(fā)現(xiàn)氧化反應(yīng)增多與抗氧化功能減退是濕熱證的主要病理改變，由此進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性損傷，并引起壞死，促使大量的病理產(chǎn)物產(chǎn)生。劉德傳等[28]在探索微量元素、抗氧化劑和濕熱證的相關(guān)性中，發(fā)現(xiàn)在濕熱證模型中，大鼠血清Zn、Se等含量明顯下降，而Cu的含量發(fā)現(xiàn)顯著增高，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH一Px)活力明顯降低。提出抗氧化功能下降是濕熱證得本質(zhì)之一。認(rèn)為在濕熱狀態(tài)下，機(jī)體抗氧化功能被嚴(yán)重消耗，發(fā)病病程越長，機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡損壞越嚴(yán)重。結(jié)合臨床上濕熱為病的病程一般都會(huì)較長，而且往往纏綿難愈，這可能使機(jī)體長期處于高自由基狀態(tài)，大大增加誘發(fā)癌變的可能。

2.2.3 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群是機(jī)體不可或缺的組成部分，在機(jī)體健康狀況下，腸道菌群可以始終保持平衡狀態(tài)，從而使其在許多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用，例如可以維持腸道生理功能、促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等[29]。但如果機(jī)體所處的內(nèi)外環(huán)境發(fā)生了變化，比如年齡、飲食生活習(xí)慣、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病以及抗生素濫用都會(huì)進(jìn)一步引起菌群失調(diào)，從而可以引發(fā)多種疾病，其中結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切[30-31]。目前很多學(xué)者通過大量研究發(fā)現(xiàn)，各種胃腸道疾病的濕熱證中，患者的腸道均存在一定程度的菌群失調(diào)。江月斐等[32]在探討腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證腸道菌群的變化中，發(fā)現(xiàn)與健康人比較,濕熱證患者腸桿菌、腸球菌明顯增多(P<0.01)，雙岐桿菌、乳桿菌、消化球菌明顯減少(P<0.01)；酵母菌、擬桿菌無明顯改變。付肖巖等[33]認(rèn)為清熱利濕型中藥在治療濕熱證腹瀉時(shí)同樣可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群。陳韻如[34]通過選取24例潰瘍性結(jié)腸炎患者, 其中中醫(yī)辨證為脾胃濕熱證17 例, 脾氣虛證7 例, 另選10 例正常人為對(duì)照組，運(yùn)用TaqMan 熒光定量PCR技術(shù), 對(duì)研究對(duì)象糞便標(biāo)本中腸道菌群最重要代表菌一雙歧桿菌和大腸桿菌的DNA進(jìn)行熒光定量, 再通過比較各組間糞便標(biāo)本中相應(yīng)微生態(tài)檢測指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)濕熱證患者糞便中的雙歧桿菌含量明顯低于脾氣虛證及正常人組。

3 結(jié)語

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸干細(xì)胞(intestinal stem cell，ISC)是普遍認(rèn)為存在于人體腸隱窩一些能夠自發(fā)更新、分化的細(xì)胞。通過對(duì)一系列基因的調(diào)解，ISC在結(jié)腸自我更新及修復(fù)中有著重要作用，從而可以保持結(jié)腸的動(dòng)態(tài)平衡，維持腸道粘膜的再生、分化和更新[35]，當(dāng)結(jié)腸干細(xì)胞收到各種內(nèi)外因素的影響會(huì)導(dǎo)致一系列的結(jié)腸基因突變。筆者認(rèn)為無論是濕熱產(chǎn)生的“濕熱毒”，還是由其誘發(fā)的腸道炎性反應(yīng)、氧化抗氧化系統(tǒng)失衡、腸道菌群失調(diào)等均會(huì)對(duì)腸隱窩微環(huán)境產(chǎn)生影響，濕熱纏綿難愈，長此以往，致癌基因突變由緩慢的量變積累直到最終的質(zhì)變，從而導(dǎo)致ISC進(jìn)展為結(jié)腸癌干細(xì)胞，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。關(guān)于這一點(diǎn)筆者會(huì)作進(jìn)一步深入探討，以期可以為結(jié)直腸癌預(yù)防和治療尋找新途徑。