劉開鑫，鞏朝陽，向高，張海鴻

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科，甘肅省骨關(guān)節(jié)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州市730030

肉毒毒素(Botulinum toxin,BoNT)是肉毒梭菌在生長(zhǎng)繁殖過程中產(chǎn)生的內(nèi)毒素，根據(jù)血清型可以分為A、B、C、D、E、F和G共7型[1]，近期基因分析又發(fā)現(xiàn)許多新的類型，這些新型BoNTs可以被分組到已有的血清型，但由于氨基酸序列不同，被命名為已有血清型的亞型，如A型血清型就包括A1、A2、A3……等亞型[2-3]。A型、B型、E型和F型為人類毒素類型[4]，C型和D型為動(dòng)物和家禽毒素類型。A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BoNT/A)為一些疾病的治療提供了新的治療方法，被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在整形美容[5]、肌張力障礙[6-7]、慢性疼痛[8-9]、病理性瘢痕[10]、神經(jīng)性尿失禁[11]、多汗癥[12]和自體脂肪移植[13]等的臨床中扮演重要角色。

BoNT/A分子復(fù)合體的相對(duì)分子質(zhì)量為900 kDa，由150 kDa的毒素部分和750 kDa的附屬蛋白組成。毒素部分由一條重鏈和一條輕鏈以二硫鍵連接。重鏈(100 kDa)包含一個(gè)羧基端膜受體結(jié)合域和一個(gè)用于介導(dǎo)毒素與神經(jīng)末梢結(jié)合而使輕鏈進(jìn)入胞質(zhì)的N端轉(zhuǎn)位域[14]。輕鏈(50 kDa)進(jìn)入胞質(zhì)，通過酶解25 kDa的突觸相關(guān)蛋白，抑制突出囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而造成神經(jīng)麻痹[2,15]。目前獲得臨床使用許可的BoNT/A制劑有5種，分別是Botox(美國(guó)Allergan公司)、Dysport(法國(guó)Ipsen公司)、Xeomin(德國(guó) Merz Pharmaceutical Gmbh 公司)、Meditoxin(韓國(guó)Medy-Tox公司)、Botulax(韓國(guó)Hugel公司)和BTXA(蘭州生物制品研究所)[16]。

BoNTs首先用于消除眼瞼和面部的小肌肉過度收縮，如眼瞼痙攣和半面痙攣[1,17]，之后又用于頭頸部(如頸部、口周和下頜)的肌張力障礙和肢體運(yùn)動(dòng)障礙(如職業(yè)性肌張力障礙和脊髓損傷引起的下肢痙攣)[6,12]。由于BoNTs不僅阻斷骨骼肌膽堿能神經(jīng)傳遞，還阻斷膽堿能自主神經(jīng)支配的汗腺、淚腺、唾液腺分泌，以及平滑肌和括約肌收縮，過度出汗障礙、泌尿系和胃腸道障礙均可從BoNTs治療中獲益[18-20]。BoNTs的肌松弛和肌萎縮效應(yīng)可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，BoNT/A已被嘗試用于各種疼痛綜合征。

本文綜述BoNT/A在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 鎮(zhèn)痛

目前初步證明，BoNT/A治療偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、肩痛和坐骨神經(jīng)痛等慢性疼痛有良好的效果[21-23]。傳統(tǒng)止痛藥持續(xù)時(shí)間短、患者容易耐受。BoNTs在體內(nèi)活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不容易耐受。BoNT/A疼痛緩解的機(jī)制最初被認(rèn)為與其降低肌肉過度收縮或攣縮有關(guān)，但BoNT/A注射的鎮(zhèn)痛作用要先于肌肉麻痹。BoNT/A的鎮(zhèn)痛作用不但與肌肉麻痹有關(guān)，還與它對(duì)痛覺感受系統(tǒng)的影響有關(guān)[22]。

1.1 神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是人類疼痛類型中最普遍的形式之一，來源于損傷或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[24]。BoNT/A對(duì)帶狀皰疹性神經(jīng)痛、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、糖尿病引起的神經(jīng)痛等三種主要形式的神經(jīng)性疼痛有顯著療效[25]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述認(rèn)為[26]，皮下或皮內(nèi)注射BoNT/A治療三叉神經(jīng)痛是外科治療的替代療法。

在神經(jīng)性疼痛的治療中，最有效的注射技術(shù)、最佳劑量和濃度，以及不同種類的藥物之間的差異，仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 原發(fā)性頭痛

原發(fā)性頭痛可分為偏頭痛和緊張性頭痛[27]。偏頭痛可能是一種致殘性疾病，有偶發(fā)(＜ 15次/月)和頻發(fā)(≥ 15次/月)之分。盡管BoNTs治療偏頭痛的機(jī)制尚未完全闡明[28]，但偏頭痛已成為第一個(gè)被許可使用BoNT/A治療的疼痛性疾病[29]。偏頭痛被認(rèn)為由腦干神經(jīng)元過度興奮，皮層擴(kuò)散抑制，神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽釋放異常和三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活引起[30]。也有研究認(rèn)為，偏頭痛是由頭頸部血管包繞的感覺神經(jīng)在外周的激活[31]或顱外動(dòng)脈血管擴(kuò)張[32]引起。一項(xiàng)Meta分析顯示[33]，與安慰劑相比，BoNT/A1可減少慢性偏頭痛和慢性每日頭痛患者每月平均頭痛天數(shù)。但BoNT/A1對(duì)發(fā)作性偏頭痛或緊張性頭痛無明顯療效[20]。

2 肌肉痙攣和肌張力障礙

痙攣是指中樞麻痹和各種形式肌肉過度活動(dòng)的聯(lián)合，包括肌張力障礙、僵硬和與疼痛有關(guān)的痙攣。最常見的病因包括腦卒中、多發(fā)性硬化、腦外傷、脊髓損傷和腦癱[34]。痙攣治療的目的是減少肌肉過度活動(dòng)但不造成肌無力，以改善運(yùn)動(dòng)功能。BoNT/A1可降低肌張力，改善功能，便于護(hù)理，防止攣縮和褥瘡形成。系統(tǒng)綜述顯示[20]，BoNT/A1注射是藥物治療局灶性痙攣的一種選擇，可以改善肢體功能和痙攣性疼痛[12]。BoNT/A1治療痙攣上肢優(yōu)于下肢[35]，且需要大劑量注射[36]。稀釋程度越高，注射量越大，麻痹程度越高[37]，這可能由于藥物從注射部位向神經(jīng)肌肉接頭擴(kuò)散范圍擴(kuò)大所致[38]。

肌張力障礙是一種異質(zhì)性疾病，其特征是持續(xù)不自主的肌肉收縮，頻繁引起反復(fù)扭曲動(dòng)作、姿態(tài)異常和疼痛[39-40]。局部注射BoNT/A可在原發(fā)性和非原發(fā)性局灶性肌張力障礙綜合征中提供短暫的癥狀緩解[6,28,41]。一般來說，BoNT/A治療肌張力障礙的機(jī)制源于抑制神經(jīng)肌接頭α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，引起骨骼肌松弛。但外周注射BoNT/A也可能間接影響中樞神經(jīng)功能[42]。事實(shí)上，BoNT/A對(duì)梭內(nèi)肌纖維的抑制是通過阻斷γ-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，減少肌梭傳入神經(jīng)信號(hào)輸入至中樞神經(jīng)系統(tǒng)完成的，這可以解釋BoNT/A對(duì)局灶性肌張力障礙的療效[43-45]。BoNT/A對(duì)中樞神經(jīng)的直接影響為臨床應(yīng)用BoNTs提供了極有價(jià)值的信息，特別是在使用高劑量BoNT/A1治療下肢痙攣中[46-47]。

2.1 眼瞼痙攣

眼瞼痙攣是指眼部周圍肌肉肌張力障礙，導(dǎo)致眼瞼不能正常閉合，甚至造成功能性失明。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于1989年批準(zhǔn)BoNT/A1用于治療眼瞼痙攣。一般情況下，采用Botox或Xeomin 30～60 U，Dysport 60～180 U注射于眼輪匝肌、降眉間肌和皺眉肌。已經(jīng)證明BoNT/A1治療眼瞼痙攣的有效性和安全性[6]，超過90%的有效率使眼瞼痙攣成為BoNT/A1最成功的適應(yīng)癥之一，該治療引起的不良反應(yīng)輕微且短暫，如注射點(diǎn)血腫、眼瞼下垂和復(fù)視等[22]。

2.2 頸部肌張力障礙

頸部肌張力障礙也被稱為“痙攣性斜頸”，是頸肩連接肌肉肌張力障礙導(dǎo)致頭部控制障礙和疼痛。分析8個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，充分證明BoNT/A對(duì)頸部肌張力障礙的療效[6]。臨床上，頸部肌張力障礙患者平均注射的總劑量為Botox或Xeomin 100～300 U，Dysport 400～800 U。因?yàn)閯┝宽毟鶕?jù)患者的個(gè)體差異和對(duì)毒素的敏感性調(diào)整，所以推薦的劑量范圍較大[48]。

2.3 局部肢體肌張力障礙

局部肢體肌張力障礙是指影響單臂或單腿的肌張力障礙。上肢原發(fā)性肌張力障礙通常開始于選擇性、高技巧性和重復(fù)性動(dòng)作，也被稱為職業(yè)性或主觀性肌張力障礙。典型的上肢肌張力障礙包括作家性痙攣和音樂家性痙攣，BoNT/A對(duì)此均有良好療效[49]。但由于功能的復(fù)雜性和治療窗狹窄，BoNT/A對(duì)此類肌張力障礙的治療效果沒有眼瞼痙攣或頸部肌張力障礙效果好，在肌電圖或超聲引導(dǎo)下注射可以獲得更好療效[49]。

下肢肌張力障礙通常是遺傳性肌張力障礙，足部的肌張力障礙可為先天性或繼發(fā)性，如帕金森病或青少年腦癱。BoNT/A對(duì)這些先天或繼發(fā)性肌張力障礙均有一定療效[50]。

2.4 半面痙攣

半面痙攣是由于面神經(jīng)血管壓迫，造成同步單側(cè)面肌收縮。它的治療劑量一般情況下低于眼瞼痙攣[51]。雖然BoNT/A治療半面痙攣的試驗(yàn)均是非盲試驗(yàn)，但療效和安全性毋庸置疑[7]。盡管現(xiàn)有研究數(shù)量有限，但包括抽搐和震顫在內(nèi)的其他非張力障礙也均受益于BoNT/A的注射治療[52]。

3 自主神經(jīng)功能障礙

BoNTs抑制交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)末梢的神經(jīng)胞吐作用。BoNT/A使用于廣泛的自主神經(jīng)紊亂，包括分泌亢進(jìn)性疾病，如多汗癥、流涎癥、慢性鼻漏，以及泌尿道和胃腸道平滑肌的過度活動(dòng)[48]。

3.1 多汗癥

多汗癥是一種良性疾病，但會(huì)對(duì)日常社會(huì)交往帶來諸多不便，其特征是出汗過多，集中發(fā)生在腋窩區(qū)或延伸至手掌和腳掌。BoNT/A治療腋窩多汗癥安全有效[12]，單側(cè)腋窩總劑量為Botox或Xeomin 50～100 U，Dysport 100～200 U[48]。

3.2 流涎癥

流涎癥是指患者口腔唾液過多，容易流口水，給患者帶來嚴(yán)重不便。流涎癥也繼發(fā)于帕金森病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和腦癱等其他疾病，由唾液吞咽功能受損引起。在超聲引導(dǎo)下將BoNT/A注射入腮腺和下頜下腺，能明顯減少唾液分泌，改善流涎癥狀[12]。

3.3 過敏性鼻炎

過敏性鼻炎是一種常見疾病，它本身不會(huì)致殘，但會(huì)產(chǎn)生巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，以及由于勞動(dòng)力減弱而產(chǎn)生間接的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[53]。當(dāng)鼻炎患者對(duì)其他治療方法無效時(shí)，BoNT/A成為一種較好的選擇。BoNT/A滴鼻可抑制鼻神經(jīng)肽釋放，抑制鼻黏膜血管活性腸肽，減少鼻溢，達(dá)到治療過敏性鼻炎的作用[54]。BoNT/A對(duì)過敏性鼻炎的治療為B級(jí)推薦(可能有效)[12]。

4 泌尿系神經(jīng)性障礙

BoNTs在泌尿外科應(yīng)用于逼尿肌括約肌協(xié)同障礙或良性前列腺增生引起的下尿路癥狀和逼尿肌過度活躍(神經(jīng)源性和特發(fā)性)[55]。這些情況在不同類型脊髓病變(多發(fā)性硬化、脊髓腫瘤、其他脊髓疾病、創(chuàng)傷性脊髓損傷)患者中常見。BoNTs治療泌尿系統(tǒng)疾病的機(jī)制尚不完全清楚，但對(duì)膀胱過度活躍所涉及的受體、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜抑制作用已被提出[11]。在膀胱中，BoNTs被認(rèn)為主要通過抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起逼尿肌松弛[56-57]。BoNTs還可能具有與乙酰膽堿釋放無關(guān)的感覺抑制作用[58]。BoNT/A1降低傳入膀胱的神經(jīng)元外周末梢谷氨酸、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放[59-60]，以及來自尿路上皮的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白表達(dá)[11]。神經(jīng)肽、ATP和環(huán)氧化酶-2產(chǎn)物的分泌受BoNTs抑制，而環(huán)氧化酶-2產(chǎn)物是一種炎性反應(yīng)介質(zhì)，在傷害刺激下從感覺末梢釋放[61-62]，可以解釋BoNTs注射對(duì)膀胱疼痛的療效[63-64]。

BoNT/A1注射液治療膀胱過度活躍也與嘌呤能受體P2X3和辣椒素受體TRPV1的減少有關(guān)，這兩種受體參與上皮下神經(jīng)纖維的鎮(zhèn)痛作用[11,65]。這些變化可能反映BoNTs對(duì)膀胱傳入神經(jīng)支配的直接活性和/或?qū)Ρ颇蚣鞒錾窠?jīng)支配的次要影響。最近有證據(jù)表明[66]，大鼠膀胱注射BoNT/A后可逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。需要進(jìn)一步研究這種轉(zhuǎn)運(yùn)，以及在膀胱注射后BoNT/A1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能引起的改變的意義。

5 小結(jié)

主流觀點(diǎn)認(rèn)為，抑制外周神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥介質(zhì)釋放，是BoNT/A治療各種臨床疾病的主要機(jī)制。然而目前的文獻(xiàn)綜述表明，現(xiàn)有關(guān)于BoNT/A對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)并不能充分解釋這一假說?！澳嫦蜉S突轉(zhuǎn)運(yùn)”學(xué)說被一些文獻(xiàn)報(bào)道，這一機(jī)制在BoNT/A對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用中具有舉足輕重的地位[66]。BoNT/A作用于神經(jīng)細(xì)胞和其他一些細(xì)胞的機(jī)制尚不清楚。BoNT/A在神經(jīng)再生方面也具有巨大的研究前景[66]，在合適劑量下，BoNT/A可以促進(jìn)神經(jīng)突延長(zhǎng)[66]。鑒于BoNT/A在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中嚴(yán)格的劑量依賴性，今后的研究需嚴(yán)格控制BoNT/A劑量，尋找作用于相應(yīng)細(xì)胞的最佳劑量。由于BoNT/A在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中巨大的應(yīng)用前景，我們亟待解決其作用機(jī)制問題，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供理論支持和合理依據(jù)。