李姍姍,唐慧玲,祝秋梅,劉寶虎,徐枝芳,2△,孟 紅,2

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸研究中心，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

放化療是多種腫瘤療法中不可替代的一線治療策略[1]。雖然放化療可有效抑制腫瘤生長，但其副作用也是不容忽視的。骨髓抑制作為最嚴(yán)重的副作用，可引起患者粒細(xì)胞降低和血小板減少，甚至發(fā)生嚴(yán)重感染，致使化療不能按時足量完成而影響療效和腫瘤預(yù)后[2]。目前,臨床最常用的升白藥——集落刺激因子雖能迅速提高中性粒細(xì)胞，但因不能促進(jìn)造血干祖細(xì)胞增殖而需反復(fù)用藥，且存在加重腫瘤免疫抑制微環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)[3]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí),在放化療開始前或與化療同步配合針灸療法可在一定程度上預(yù)防和改善患者骨髓抑制及伴隨的整體虛勞狀態(tài)?；A(chǔ)研究揭示了針灸改善骨髓抑制的部分生物學(xué)機(jī)制但缺乏系統(tǒng)梳理。本研究將從臨床療效和作用機(jī)制等方面進(jìn)行分析，總結(jié)針灸治療放化療后骨髓抑制的選穴規(guī)律、有效的治療方式及作用機(jī)制。

1 概要

放化療藥物作用于癌細(xì)胞增殖周期的不同環(huán)節(jié)，可抑制DNA復(fù)制及癌細(xì)胞分裂,但這類藥物缺乏選擇性，會不同程度抑制處于增殖旺盛和分化程度低的骨髓造血干祖細(xì)胞和仍具有增殖功能的各系幼稚細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓抑制而貧血[4]。

中醫(yī)將之歸于“血虛”“虛勞”等范疇?！吨T病源候論·虛勞病諸侯》中：“虛勞之人，精髓萎竭，血?dú)馓撊酢薄捌⒑蛏碇∪?，胃為水谷之海，虛勞則臟腑不和，脾胃氣弱故不能食也”,初步闡釋了虛勞的病因病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)家雖說法不一，但公認(rèn)其本屬“虛”[5]。“虛則補(bǔ)之”是基本治療思想。放化療后的患者以氣陰兩虛和脾腎陽虛兩種證型最為常見,治療以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、溫補(bǔ)脾腎為主。

2 臨床療效評價

骨髓抑制相關(guān)的臨床報(bào)道較為豐富。筆者通過查閱三大中文數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，分類整理38篇臨床報(bào)道，發(fā)現(xiàn)單個臨床研究常涉及多種癌型，并配合不同的化療藥物，這種設(shè)計(jì)可能源于中醫(yī)診療強(qiáng)調(diào)辨證論治，異病同治，治病求本的診療思路。涉及的化療藥物包括烷化劑環(huán)磷酰胺(CTX)、抗代謝藥氟尿嘧啶及一些抗腫瘤動植物成分藥，部分文獻(xiàn)并未說明化療藥物類型。

針灸治療方式以艾灸為主(22篇灸法臨床研究中，單純艾灸14篇、溫針灸3篇、天灸3篇、灸藥結(jié)合2篇)。其他方式包括5篇電針、6篇穴位注射、4篇手針和1篇刺血拔罐法。選穴方面，主要選用足三里、氣海和關(guān)元等補(bǔ)益要穴，常配合背俞穴。在38篇臨床文獻(xiàn)中，使用頻次≥5次的腧穴包括足三里、膈俞、關(guān)元、三陰交、腎俞及氣海等穴,其中足三里使用頻次最高，是最常用穴。張圣宏報(bào)道放化療后骨髓抑制用穴特點(diǎn)的文獻(xiàn)中，總結(jié)了173條針灸處方，發(fā)現(xiàn)所用的33個腧穴中足三里、大椎和膈俞穴使用頻次最高[6]，與本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果大致相同。但由于樣本量大小不同，數(shù)據(jù)方法整理有異，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也存在一定差異。張氏統(tǒng)計(jì)頻次較高的大椎穴，筆者認(rèn)為多集中在動物實(shí)驗(yàn)中。

2.1 艾灸

艾灸的功效以溫通為主，故可治療脾腎陽虛型骨髓抑制。徐紅達(dá)等[7]對艾灸治療放化療后骨髓抑制相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為艾灸共涉及8條經(jīng)，最常用的是足太陽膀胱經(jīng)和足陽明胃經(jīng)。單純艾灸即取效不錯的報(bào)道屢見不鮮，部分研究發(fā)現(xiàn)艾灸可一定程度抑制早期腫瘤生長和減輕癌癥并發(fā)癥[8]。

文獻(xiàn)報(bào)道的艾灸方式多樣，如雀啄灸、回旋灸和熱敏灸等；艾條種類繁多，如清艾條和藥艾條等。單次治療時間為20～30 min，療程常伴隨整個化療過程。隔物灸多取四花穴、大椎、關(guān)元和督脈諸穴。一項(xiàng)包含226例患者的大樣本研究表明，艾灸背俞穴能防治化療所致白細(xì)胞減少，并能減少人重組粒細(xì)胞刺激因子用量[9]。陳露等[10]使用背俞穴熱敏灸與服用鯊肝醇、利血生進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)艾灸效果更優(yōu)。

艾灸配合針刺或中藥內(nèi)服亦可對放化療引起的骨髓抑制起到不錯的防治作用。戴麗娟等[11]發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合足三里溫針灸可以更好地防治化療引起的骨髓抑制。遲翔等[12]報(bào)道艾灸聯(lián)合十全大補(bǔ)湯治療非小細(xì)胞肺癌化療后I度骨髓抑制(脾腎虧虛型)，療效較單純服用湯劑更優(yōu)。

艾灸治療報(bào)道豐富但并沒有普遍服務(wù)于病人，筆者認(rèn)為廣大民眾包括中醫(yī)從業(yè)者對艾灸療法的認(rèn)識尚為表淺。

2.2 電針

以電針作為治療手段的臨床研究中，單穴常取膈俞或足三里，雙穴采用足三里配三陰交，刺激量常以患者耐受為度。電針治療常用的兩種波形是疏密波和連續(xù)波。王小寅[13]使用韓式穴位神經(jīng)刺激儀疏密波，直流電針刺激化療患者膈俞和足三里，發(fā)現(xiàn)在抑制血液白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞方面，足三里較膈俞效果更優(yōu)。

2.3 毫針刺法

毫針刺法治療骨髓抑制一般采用平補(bǔ)平瀉和重插輕提補(bǔ)法。黃海霞[14]用子午對沖針刺法治療化療后血小板減少癥(戌時針大陵、足三里。亥時針天井、太白)，不同時段檢測血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算血小板增長速度，結(jié)果證實(shí)針刺可顯著提高血小板計(jì)數(shù)，且停止治療后仍能維持增長趨勢。

2.4 其他方式

多項(xiàng)研究報(bào)道穴位注射、刺血拔罐及穴位貼敷也可有效改善化療后骨髓抑制。穴位注射常用穴包括足三里和血海，常用藥物包括地塞米松、黃芪注射液、維生素B1、B12和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等，如王均海等[15]報(bào)道足三里穴位注射黃芪注射液對改善化療后白細(xì)胞減少療效可靠。李波等[16]發(fā)現(xiàn)刺血拔罐肝俞、脾俞和/或皮下結(jié)節(jié)可改善腫瘤患者化療后的血小板減少癥。

3 作用機(jī)制研究

3.1 干預(yù)方式、選穴及療效指標(biāo)

針灸治療放化療后骨髓抑制的基礎(chǔ)研究有文獻(xiàn)記載可追溯到上世紀(jì)八九十年代。在筆者整理的34篇相關(guān)基礎(chǔ)研究中除2篇使用阿霉素外，其余均使用CTX造模。事實(shí)上現(xiàn)代腫瘤臨床多以鉑類藥物為主。多數(shù)研究采用單純腹腔注射CTX，部分以皮下植瘤后給予化療藥。動物實(shí)驗(yàn)涉及使用頻次≥20次的腧穴包括足三里、大椎、腎俞和膈俞。使用頻次分別為25次、22次、20次和20次。針刺和艾灸是最常見的干預(yù)手段，占實(shí)驗(yàn)研究的大多數(shù)，共計(jì)31篇。此外還有天灸2篇、電針刺激1篇。療效指標(biāo)涉及外周血白細(xì)胞、造血干細(xì)胞、骨髓有核細(xì)胞和骨髓粒系細(xì)胞。趙喜新等[17]發(fā)現(xiàn),針刺可延長淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞壽命，艾灸側(cè)重提升中性粒細(xì)胞數(shù)目。

3.2 作用通路探討

3.2.1 改善骨髓細(xì)胞增殖 路玫等通過觀察針灸對CTX化療小鼠骨髓細(xì)胞DNA含量動態(tài)變化的影響，提出針灸可上調(diào)骨髓細(xì)胞DNA修復(fù)相關(guān)蛋白MGMT、POLβ和XPD的表達(dá)[18-19]，同時，針刺與艾灸均可促進(jìn)骨髓細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclin Dl表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞DNA的合成，加速細(xì)胞有絲分裂[20]。于冬冬等[20]發(fā)現(xiàn),針灸可提高荷瘤小鼠骨髓細(xì)胞DNA的堿基切除修復(fù)能力(DNA切除修復(fù)蛋白DNA聚合酶β)。此外，針灸還可促進(jìn)環(huán)磷酰胺造模小鼠巨噬細(xì)胞分泌更多的GM-CSF，促進(jìn)白系細(xì)胞增殖分化。以上證據(jù)說明,針灸可直接促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖功能，但是否作用于化療藥損害的造血干祖細(xì)胞尚未闡明。

3.2.2 修復(fù)造血微環(huán)境 骨髓造血微環(huán)境是維持造血干祖細(xì)胞增殖、分化及遷移功能的重要載體。既往研究證實(shí),針灸可能通過修復(fù)造血微環(huán)境以改善骨髓抑制：金玉晶等[21]證實(shí)，針灸可提高環(huán)磷酰胺化療小鼠骨髓組織中黏附分子ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)，改善組織細(xì)胞和造血細(xì)胞之間的粘附和信息交換；李昆珊[22]認(rèn)為,針刺和艾灸可上調(diào)CTX化療小鼠骨髓中趨化因子SDF-1表達(dá)，下調(diào)骨髓中粘附分子LFA-1的表達(dá)，保護(hù)化療后骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，以修復(fù)造血微環(huán)境，且艾灸效果明顯優(yōu)于針刺。

針灸還可以增強(qiáng)患者抗腫瘤抗感染的能力。崔尚敏[23]證實(shí),針灸可以提高CTX化療荷瘤小鼠脾臟指數(shù)、脾臟組織中白細(xì)胞介素-12和腫瘤壞死因子-α的含量，改善化療后的免疫損傷，且療效與治療頻次呈正相關(guān)。劉海偉等[24]通過干預(yù)CTX化療小鼠，發(fā)現(xiàn)針灸可提高CTX化療小鼠IL-7和IL-18血清含量，促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長，緩解CTX所致的免疫抑制，一定程度上提高抗腫瘤的免疫效應(yīng)。

3.2.3 調(diào)節(jié)信號通路 在明確針灸通過修復(fù)造血微環(huán)境或直接作用于造血細(xì)胞促進(jìn)增殖的研究基礎(chǔ)上，部分學(xué)者對針刺靶向造血干祖細(xì)胞的上游信號通路做了相關(guān)研究。滕迎春、于冬冬[25-26]以Notch信號通路為切入點(diǎn)，利用基因表達(dá)譜芯片篩查出CTX可改變Notch通路上numb1、numb2、notch1、notch2、jag1、jag2及delta1等7個差異基因，針刺和艾灸可能通過調(diào)節(jié)numb1、numb2、notch2和jag1基因表達(dá)抑制過度過度激活的Notch信號通路，促進(jìn)骨髓造血干/祖細(xì)胞增殖。

4 小結(jié)

綜上所述，多種針灸方式均可在一定程度上改善放化療導(dǎo)致的骨髓抑制，其中艾灸是最常用的臨床研究方式，足三里為最常用選穴。但已進(jìn)行的臨床試驗(yàn)存在設(shè)計(jì)不嚴(yán)密和樣本量小等問題，今后可進(jìn)一步完善臨床設(shè)計(jì)，展開多中心大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)。有關(guān)機(jī)制探討的基礎(chǔ)研究中，多以針刺和艾灸作為干預(yù)手段。針灸起效機(jī)制之一可能是通過Notch信號通路促進(jìn)造血細(xì)胞增殖，這可作為一個切入點(diǎn)系統(tǒng)研究。然而機(jī)制研究雖已發(fā)現(xiàn)針灸可作用于骨髓細(xì)胞，但靶點(diǎn)是否為化療藥直接損害的造血干祖細(xì)胞仍不明確，故其生物學(xué)機(jī)制仍有待于深入探討。從基礎(chǔ)研究回歸臨床，針對惡性腫瘤患者，有必要建立一個完整的中西醫(yī)綜合防治體系，使中醫(yī)藥治療優(yōu)勢充分挖掘運(yùn)用。

值得一提的是，腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學(xué)》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破。近幾年單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等已在多種腫瘤(如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實(shí)體瘤)的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，多個腫瘤免疫治療藥物已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。在本次調(diào)研中，大量證據(jù)提示針灸可調(diào)節(jié)腫瘤模型的免疫狀態(tài)，如崔尚敏[23]證實(shí)針灸可改善CTX化療小鼠化療后的免疫損傷。劉海偉等[24]證實(shí)，針灸可提高CTX化療小鼠IL-7和IL-18血清含量，促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長，緩解CTX所致的免疫抑制，一定程度上提高抗腫瘤的免疫效應(yīng)。但目前尚缺乏針灸對腫瘤局部免疫微環(huán)境的實(shí)在證據(jù)。因此，針灸能否作為一種潛在的腫瘤免疫療法仍有待于深入系統(tǒng)研究。