李萌青 王 宇 張云云

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200437）

腦卒中是嚴重危害人類健康的重大疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復發(fā)率高和經濟費用高的特點。缺血性腦卒中占全部腦卒中的70%～80%，是指由于各種原因引起的腦局部血液供應障礙，導致腦組織缺血—缺氧性壞死，而出現(xiàn)相應神經功能受損，又稱腦梗死。中醫(yī)藥治療腦梗死有多種方法和途徑，中藥注射劑因其不受口服限制，通過靜脈途徑給藥，有起效快，作用靶點多等治療優(yōu)勢，適用于腦梗死急性期，尤其是危重患者的搶救。

中藥注射劑治療急性缺血性腦卒中在臨床上應用廣泛，文獻報道的臨床研究亦非常多，但研究質量參差不齊，涉及藥物品種多，其療效證據難以把握。本研究以基于多個隨機對照試驗的薈萃分析或系統(tǒng)評價的中藥注射液為切入點，就中藥單體注射劑、單味中藥注射劑以及中藥復方注射劑治療急性缺血性腦卒中的臨床研究進展綜述如下。

1 中藥單體注射液

迄今為止文獻報道治療急性缺血性腦卒中的中藥單體注射液主要有注射用丹參多酚酸、丹參川芎嗪注射液、天麻素注射液。

1.1 注射用丹參多酚酸 丹參作為心腦血管常用的活血化瘀藥，其制劑注射用丹參多酚酸是以中藥丹參為原料，采用現(xiàn)代工藝提取出的丹參水溶性產物，包括丹酚酸B、D、E、迷迭香酸、紫草酸多種酚酸類?，F(xiàn)代藥理學研究證實注射用丹參多酚酸可以改善神經功能缺失，減輕腦水腫，降低腦梗死體積，改善血腦屏障通透性等作用［1］。一項注射用丹參多酚酸治療急性腦梗死Meta分析，共納入7個隨機對照試驗，其中試驗組（311例）為丹參多酚酸注射液加西醫(yī)常規(guī)治療，對照組（311例）接受西醫(yī)常規(guī)治療。療程均為14 d。Meta分析結果顯示：注射用丹參多酚酸不但能促進神經功能恢復，降低殘疾程度，提高患者日常生活能力，而且還可以改善患者的認知學習能力［2］。

1.2 丹參川芎嗪注射液 川芎和丹參同屬活血化瘀的常用藥，川芎重在行氣，丹參主在活血，二藥相輔相成，臨床常配伍使用。丹參川芎嗪注射液有效成分是丹參素和鹽酸川芎嗪。經現(xiàn)代藥理學研究證實丹參川芎嗪可以降低急性腦梗死患者血漿內皮素及溶血磷脂酸、P選擇素水平［3］。文九芳等的Meta分析納入13篇文獻，共計1 246例患者，其中治療組（639例）采用丹參川芎嗪注射液或加用西醫(yī)常規(guī)治療，對照組（607例）采用其他中藥注射液或空白對照，治療時間為14～15 d。結果表明丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的痊愈率、總有效率高于對照組，且安全性良好［4］。

1.3 天麻素注射液 天麻作為自古以來息風平肝通絡的名貴藥材一直沿用至今，不僅功效多，且效果顯著，因此受到國內外醫(yī)者的青睞，由對天麻尤其是天麻素的研究熱度可見一斑。天麻素注射液是中藥天麻的有效單體，有改善腦部缺血缺氧、保護神經細胞、增加腦血流量、降壓、抗血小板聚集、抗血栓［5］等作用。一項天麻素治療腦卒中的Meta分析，納入23個臨床試驗（1 927例患者），其中包含2個安慰劑對照試驗和21個開放對照試驗，療程14 d，結果顯示天麻素組患者的神經功能改善優(yōu)于對照組［6］。雖然有關天麻的臨床報道及研究機制的探討屢見不鮮，然目前的研究成果只反映了作為中藥天麻的部分功效，仍需深入挖掘及不斷探索。

2 單味中藥注射液

目前文獻報道治療急性缺血性腦卒中的單味中藥注射液主要有：舒血寧注射液、血塞通注射液、瓜蔞皮注射液、大株紅景天注射液、黃芪注射液、苦碟子注射液、燈盞細辛注射液。

2.1 舒血寧注射液 銀杏入藥歷史悠久，舒血寧注射液主要成分為銀杏葉提取物，其可清除體內過多自由基，抗血小板聚集，擴張腦血管，改善腦循環(huán)。譚迪等的舒血寧注射液治療腦梗死臨床評價的Meta分析，共納入48個研究，累計受試者5 100例。結果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，聯(lián)用舒血寧注射劑較西醫(yī)常規(guī)治療可明顯改善神經功能缺損程度，提高臨床療效［7］。雖近年來其注射劑不良反應偶可見之，但臨床使用仍需謹慎，使其更加安全有效地服務于腦卒中患者。

2.2 血塞通注射液 三七最大的特色在于既可活血又可止血，解決了臨床出、凝血的矛盾及困難，加之產量有限故而市場價格較高。盡管如此，其臨床使用率仍高居不下，因為目前為止仍未找到可以替代其的藥物。血塞通注射液又名血栓通注射液，主要成分為三七總皂苷，具有改善腦血流、腦保護、抗血小板聚集、抗栓、抗炎、抗氧化［8］等作用。一項血塞通注射液治療中風的證據及評價［9］，納入9個系統(tǒng)評價，包括7個結局指標。證據提示血塞通注射液能夠改善中風的神經功能缺損程度，且安全性較好。

2.3 瓜蔞皮注射液 瓜蔞最為臨床所熟知的當屬胸痹心痛名方瓜蔞薤白白酒湯和瓜蔞薤白半夏湯。此二方均以瓜蔞為主藥寬胸散結、清熱化痰。近年來，其亦廣泛運用急性腦梗死。瓜蔞皮注射液主要成分為瓜蔞皮提取液，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板聚集、降低血液流變學指標及血管內皮素水平、抗動脈粥樣硬化、抗缺氧、抗炎、祛痰等作用［10］。一項瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的療效和安全性Meta分析［11］，共納入6項研究，共計1 734例。結果顯示觀察組瓜蔞皮注射液在臨床癥狀有效率、心電圖有效率、血流動力學指標改善方面優(yōu)于對照組舒血寧、依達拉奉，對急性腦梗死的治療安全有效。臨床上心腦血管疾病常相互影響，治療上亦有共通點，異病同治不僅拓寬藥物的治療范圍，更可以避免過多的對癥治療，針對病機對癥治療才是把握疾病的本質，更是中醫(yī)最大的特色及優(yōu)勢所在。值得臨床醫(yī)務者深入思考。

2.4 大株紅景天注射液 大株紅景天屬藏藥，歷史悠久，近年在臨床應用廣泛，尤其心腦血管疾患。大株紅景天注射液主要成分為紅景天苷、酪醇、紅景天酚、紅景天任等?；A研究顯示紅景天苷對大鼠腦缺血再灌注損傷具有明顯保護作用［12］，此外，還具有抗衰老、抗疲勞、抗缺氧、增強機體免疫力、抑制腫瘤細胞增殖、抗病毒和抗炎等作用，具有相當高的應用價值，臨床報道也屢見不鮮。一項大株紅景天注射液輔助治療急性腦梗死的Meta分析［13］，共納入12篇隨機對照試驗，1 069例患者。療程為9～60 d不等。結果顯示：大株紅景天注射液輔助治療急性腦梗死時能顯著提高臨床療效，同時有助于恢復患者神經功能損傷。

2.5 黃芪注射液 益氣活血治療中風的代表方劑補陽還五湯沿用至今，經久不衰，君藥黃芪功不可沒，且黃芪劑量需大方可奏效，原方記載為4兩（約相當于現(xiàn)代120 g）。黃芪注射液其主要成分為黃芪皂苷，有清除氧自由基、改善微循環(huán)、降血糖及降血脂作用，對缺血性腦損傷大鼠有抗細胞凋亡作用［14］，可以保護梗死的腦組織。一項基于Meta分析的黃芪注射劑治療腦梗死臨床評價研究，共納入11篇文獻，共1 031例受試者，結果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用黃芪注射劑（556例），治療腦梗死的臨床總有效率高于僅用西醫(yī)常規(guī)治療組（475例），還可以更好地降低全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度［15］。

2.6 苦碟子注射液 中藥苦碟子清熱解毒，祛瘀止痛?？嗟幼⑸湟簭V泛用于心腦血管疾病，其主要成分有腺苷、黃酮、倍半萜內酯類和三萜皂苷類化合物。有擴張腦部血管，抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性，抑制血栓形成，還能增加腦血流量，改善缺血腦組織供血供氧，控制缺血病灶的進展，保護腦細胞，促進病變部位神經功能的恢復［16］。一項基于Meta分析的苦碟子注射液治療腦梗死臨床評價研究，共納入22個研究，累計受試者2 353例。療程為14～28 d不等。結果顯示：在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用苦碟子注射液輔助治療腦梗死能提高臨床總有效率，且在神經功能缺損、血漿黏度、紅細胞比容等方面的療效顯著［17］。

2.7 燈盞細辛注射液 燈盞細辛又名燈盞花，臨床用途廣泛，與姜桂附之類合用可散臟腑諸寒冷疾，與祛風濕藥合用可祛風除濕通絡，與辛涼清解之藥配伍又可疏風散邪解表。燈盞細辛注射液主要成分是燈盞細辛提取的酚酸類物質，具有改善微循環(huán)、降低血液黏稠度、抑制血小板及紅細胞聚集等藥理作用［18］。一項燈盞細辛注射液治療急性缺血性卒中的系統(tǒng)評價，共納入14篇研究，1 454例受試者。試驗組為燈盞細辛注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為復方丹參注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。療程為14～28 d不等。結果顯示：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，燈盞細辛較復方丹參治療急性缺血性卒中有更好的療效［19］

3 中藥復方注射液

目前臨床常用的治療急性缺血性腦卒中的中藥復方注射液分別是：疏血通注射液、丹紅注射液、脈絡寧注射液、清開靈注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、痰熱清中藥注射液。

3.1 疏血通注射液 疏血通注射液是神經科常用藥，主要成分是水蛭和地龍，具有活血化瘀、通經活絡的功效。其有效成分水蛭素和蚓激酶具有抗凝、促纖溶、降血脂、改善血黏度、促進神經功能恢復［20-21］等作用。一項對疏血通注射液治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價，共納入10個隨機對照試驗，試驗組為疏血通注射液治療，對照組為其他中藥注射液或低分肝素。療程為10～15 d不等。結果顯示：疏血通注射液相對于同類藥物，治療急性腦梗死效果好［22］。

3.2 丹紅注射液 主要成分是丹參和紅花，二藥相須為用，協(xié)同增效?，F(xiàn)代藥理認為其可以抗血小板、抗炎［23］、抗氧化應激、促進側支循環(huán)開放、促進神經功能恢復［24-25］。一項對丹紅注射液治療腦梗死的Meta分析，共納入45篇文獻，總計4 027例患者，治療組為丹紅注射液（2 133例），對照組為其他中藥注射液或西醫(yī)常規(guī)治療（2 074例）。療程為7～30 d不等。結果顯示：丹紅注射液治療腦梗死的療效優(yōu)于對照組［26］。

3.3 脈絡寧注射液 脈絡寧注射劑是全國首批中醫(yī)醫(yī)院急診科室必備中成藥以及國家中藥保護品種。由四妙勇安湯化裁而來，主要成分為玄參、牛膝、金銀花等。功效清熱養(yǎng)陰、活血化瘀和補益肝腎等?，F(xiàn)代藥理學研究證實脈絡寧注射液具有抗凝、抗血栓、改變血液流變學特性、降壓、擴張血管、改善微循環(huán)、抗缺血損傷、保護心腦組織、抗炎［27-28］等作用。吳宏偉等發(fā)現(xiàn)脈絡寧注射液可以修復缺血性中風血管內皮細胞的損傷［29］。一項基于Meta分析的脈絡寧注射液治療急性腦梗死臨床評價研究［30］，共納入22篇文獻，累計2 247例受試者。治療組為脈絡寧注射液加西醫(yī)常規(guī)治療（1 199例），對照組為其他中藥注射液加西醫(yī)常規(guī)治療或單純西醫(yī)常規(guī)治療（1 048例）。療程大在14 d之內。結果顯示在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用脈絡寧注射液可以提高急性腦梗死的療效，但其安全性仍需進一步探討。

3.4 清開靈注射液 清開靈注射液與下文所述醒腦靜注射液均屬醒腦開竅類藥物，此類藥物中醫(yī)理論認為具有以下特點：芳香走竄、醒腦開竅、引藥上行。這與現(xiàn)代藥理研究不謀而合。芳香可化濕；走竄則吸收快、分布快且廣、消除迅速；醒腦開竅遂易透過血腦屏障，在腦內有較高的分布濃度且停留時間長，對中樞神經系統(tǒng)有雙向調節(jié)作用（鎮(zhèn)靜安神和醒腦護腦）；引藥上行促進他藥通過血腦屏障。清開靈注射液主要成分為膽酸、豬脫氧膽酸、珍珠母、水牛角、梔子、板藍根、黃芩苷、金銀花。功能清熱解毒、化痰通絡、醒腦開竅。現(xiàn)代藥理認為其具有鎮(zhèn)靜、改善微循環(huán)、保護腦組織、抗血小板聚集、抗炎等作用［31］。有實驗顯示清開靈注射液可減少局灶性腦缺血再灌注損傷小鼠的腦梗死體積并改善其神經功能，其溶栓治療時間窗可達到6 h［32］。一項對清開靈注射液治療急性缺血性中風的系統(tǒng)評價，共納入8篇文獻，共計受試者633例。其中試驗組為清開靈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合低分子右旋糖酐，療程為2～4周不等。結果顯示：清開靈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療缺血性中風可以提高總有效率，降低死亡率，降低神經功能缺損評分［33］。

3.5 醒腦靜注射液 主要成分為安宮牛黃丸，功效清熱解毒，鎮(zhèn)驚開竅祛痰?，F(xiàn)代藥理認為醒腦靜注射液可以抗炎、改善循環(huán)、改善顱腦血流動力學水平、減輕腦水腫、保護腦組織等作用，并能改善腦梗死大鼠的神經功能評分［34-37］等作用。一項對醒腦靜注射液治療急性腦梗死的Meta分析，納入53個隨機對照試驗，共計4 915例患者。對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（2 440例），試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用醒腦靜注射液 （2 475例），療程為14～20 d不等。結果顯示醒腦靜注射液可顯著提高西醫(yī)常規(guī)治療對腦梗死的治療效果［38］。

3.6 參附注射液 西醫(yī)認為血栓是導致腦梗死的重要誘因，而血栓的形成則與氣血密切相關，中醫(yī)認為氣為血帥，氣行則血行，血行則瘀消，瘀祛則絡通。紅參大補元氣，附子走竄，通行十二經，使參之效力迅速遍及全身。參附注射液主要成分為紅參、附子。功效益氣溫陽固脫?，F(xiàn)代藥理學認為參附注射液可以清除自由基和過氧化物、減輕腦缺血再灌注損傷［39］、抗血小板聚集、降低血黏度。此外，還有實驗證實參附注射液可以降低患者血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，改善神經功能缺損［40］、保護缺血性腦卒中大鼠的血腦屏障［41］。黃志庚的一項隨機對照試驗，以西醫(yī)治療為對照（52例），觀察在西醫(yī)治療基礎上加用參附注射液（54例）治療急性腦梗死的療效，療程14 d。結果顯示參附注射液治療缺血性腦卒中效果顯著［42］。

3.7 生脈注射液 生脈散是著名古方，其成分為人參、麥冬、五味子。有益氣養(yǎng)陰的功效。氣充陰存則脈復?，F(xiàn)代藥理學研究認為生脈注射液能改善血液高凝狀態(tài)、保護腦細胞及血腦脊液屏障的完整性，穩(wěn)定細胞膜結構，促進腦內蛋白質和RNA合成［43］。生脈注射液治療缺血性中風有效性和安全性的Meta分析納入8個隨機對照試驗，累計745例患者，對照組為常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎上加用生脈注射液，療程10～28 d。Meta分析顯示生脈注射液可降低神經功能缺損程度評分及提高日常生活活動能力評分，且不增加不良反應［44］。

3.8 痰熱清中藥注射液 藥物成分包括黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹。功效清熱化痰解毒。目前廣泛應用于呼吸系統(tǒng)疾病，較少見用于腦梗死。但現(xiàn)代藥理證實痰熱清注射液有抑制血小板聚集和炎癥細胞的浸潤、改善微循環(huán)、腦保護等作用［45］。中風之痰熱腑實證臨床常見，余鋒等對痰熱清注射液治療痰熱腑實型腦梗死臨床觀察，結果顯示：痰熱清注射液治療痰熱腑實型腦梗死能夠改善臨床癥狀，縮短住院天數，提高臨床療效，且無明顯不良反應［46］。張祖權等研究（80例）顯示，痰熱清注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較其他注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的臨床療效顯著，且能改善血液流變學指標［47］。劉海生等發(fā)現(xiàn)燈盞花素注射液聯(lián)合痰熱清注射液在急性腦梗死治療中有較好作用，有待進一步研究及證實［48］。

此外，臨床運用還有紅花注射液、復方丹參注射液（香丹注射液）等，為急性缺血性腦卒中的治療提供了更多的途徑和可能。

4 現(xiàn)狀與展望

臨床上，中藥注射液治療急性缺血性腦卒中在中（西）醫(yī)和西醫(yī)醫(yī)院普遍應用，多數基于缺血性腦卒中的血栓形成或栓塞機制，以及一些中藥注射液的活血化瘀作用，而不完全是這些中藥注射藥治療缺血性腦卒中的療效證據和適應證。

近些年來，療效證據越來越受到重視，中藥注射液治療腦卒中的臨床研究也從早期的觀察性研究、小樣本研究、非隨機對照研究，以及有涉及倫理問題的治療方案中不包含有療效證據的西醫(yī)治療，逐步走向設計更合理、證據等級更高的隨機對照研究，甚至隨機雙盲安慰劑對照研究，治療方案多數包含了目前有療效證據的西醫(yī)治療，以讓患者不因臨床研究而失去有效的治療。并且我們發(fā)現(xiàn)中藥注射液的劑型從原來單一的水針劑，到現(xiàn)在有凍干粉針劑，后者因其穩(wěn)定性較好，生物利用度高，不易變質，有望成為中藥注射劑型的方向。

本研究納入的中藥注射液均開展了多個隨機對照研究并進行了Meta分析，較單個隨機對照研究能更加客觀、準確地評價效應指標，減少了發(fā)表偏倚。但從這些藥物的Meta分析中也發(fā)現(xiàn)已有研究存在一些不足，如研究設計不夠嚴謹，療效評價指標較少選用國際通用的日常生活活動能力量表（Bathel Index）、日常生活依賴程度量表（MRS），療效觀察節(jié)點多數14 d，部分研究療程28 d，未對治療后3個月的療效進行評價，缺乏長期觀察，Meta分析納入的數個研究存在的異質性影響Meta分析的療效評價。并且隨機對照通過一系列入選排除標準選取一定樣本的特定人群，加之較多的干預措施，無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性。此外，大多數中藥注射液以西醫(yī)藥理為遣藥依據，缺乏中醫(yī)辨證。

目前上述18個中藥注射液中有11個藥物的說明書上有治療缺血性腦卒中適應證。未來，設計更完善、多中心、大樣本的臨床研究可以更客觀評價它們對急性缺血性腦卒中的療效，為補充藥物適應證、臨床應用提供證據。另一方面，臨床研究中，特別是中藥復方注射液，如果辨證施治進行研究，應該更能闡明機制、提高中藥注射液的臨床療效，為臨床應用指路，提供可靠證據。