北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 張華 聞潔曦

什么是重癥肌無力？

重癥肌無力特指一種免疫性疾病，其病變出現(xiàn)在神經(jīng)和肌肉連接的部位，是免疫抗體阻斷了神經(jīng)與肌肉之間的聯(lián)接導(dǎo)致神經(jīng)到肌肉的指令不能傳導(dǎo)而造成的無力。重癥肌無力也可以病情很輕，同時(shí)也不是嚴(yán)重的無力就是重癥肌無力。重癥肌無力重者可以呼吸無力危及生命，輕者可以只有很輕微的上瞼下垂等，可以表現(xiàn)為全身各個(gè)部位的無力。重癥肌無力發(fā)病率約為(0.3～2.8)/100 000人，目前全球患者超過70萬。該病所有年齡都可以發(fā)病，有兩個(gè)年齡發(fā)病高峰，其中20～40歲以女性多見，40～60歲男性多見。重癥肌無力最大的特點(diǎn)是活動(dòng)后加重，休息以后可以好轉(zhuǎn)。雖然名字里有“重癥”二字，但大多數(shù)重癥肌無力患者預(yù)后良好，通過規(guī)范的系統(tǒng)治療，80%～90%可以達(dá)到或接近正常生活。

重癥肌無力如何治療？

隨著治療手段的豐富，重癥肌無力的病情已經(jīng)能夠得到有效控制，多數(shù)患者能夠回歸正常的工作生活。重癥肌無力的治療包括藥物治療，靜脈用免疫球蛋白及血漿置換治療，以及胸腺治療等。重癥肌無力是終身性疾病，對(duì)治療方法的了解有助于患者進(jìn)行自我管理。重癥肌無力患者及家人一定要注意的是，重癥肌無力的這些治療一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，患者應(yīng)保持與醫(yī)生溝通，不要自行選擇治療方法或調(diào)整用藥。

藥物治療

藥物治療包括對(duì)癥治療及免疫治療。

對(duì)癥治療：指通過藥物控制肌無力癥狀，并非針對(duì)自身免疫疾病病因的治療。溴吡斯的明，被很多患者親切的稱為“小明”，是大多數(shù)重癥肌無力患者起始治療方案的組成部分。常用劑量為60～120 mg(1～2片)，建議餐前30分鐘口服，全天總量一般不超過480 mg。溴吡斯的明的常見不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過緩以及口腔與呼吸道分泌物增多等，為緩解藥物不良反應(yīng)，建議患者配合溴吡斯的明同時(shí)口服山莨菪堿5～10 mg。鑒于僅是老百姓講的“頂藥”，一般不建議長期單獨(dú)應(yīng)用此藥。

免疫治療：當(dāng)患者已使用足量的溴吡斯的明但肌無力癥狀控制不佳時(shí)，需要考慮使用糖皮質(zhì)激素(即“激素”)或免疫抑制劑。這兩類藥物均屬于針對(duì)病因的治療，通過抑制自身抗體的合成，達(dá)到治療效果。近些年免疫治療手段越來越多，治療效果也越來越好。常用的激素為潑尼松和潑尼松龍，潑尼松經(jīng)過肝臟代謝活化為潑尼松龍。起始劑量為每天(0.75～1.00) mg/kg，緩慢加量，在產(chǎn)生最佳療效后，激素應(yīng)緩慢減量并維持在能發(fā)揮最大效果的最小劑量。對(duì)于一些年輕愛美的女性患者來說，激素的不良反應(yīng)可能會(huì)影響其藥物依從性。激素可能導(dǎo)致脂肪的重新分布，使四肢脂肪減少，面部、胸腹背部脂肪增多，這種改變稱為向心性肥胖，也被形象的稱為“滿月臉，水牛背”，激素還可能引起痤瘡、多毛等表現(xiàn)而影響人體外觀。而對(duì)于老年人來說，激素引起的高血壓、糖尿病、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松等問題則可能成為限制其使用的因素。盡管如此，激素依舊是指南推薦的一線用藥，在重癥肌無力治療中發(fā)揮一定的作用。為減少激素長期應(yīng)用的部分副作用，有時(shí)采用大劑量短療程治療法，但該方法一定要在有監(jiān)護(hù)條件的病房進(jìn)行。

隨著免疫治療的藥物越來越多，激素的治療地位有所下降，新的免疫治療藥物應(yīng)用有所增多。鑒于新型免疫治療效果逐漸提高，不良反應(yīng)明顯減少，目前治療伊始便使用免疫藥物治療的機(jī)會(huì)越來越多。

當(dāng)出現(xiàn)下列情況時(shí)需加用免疫抑制劑：(1)患者或醫(yī)生認(rèn)為激素會(huì)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，并且會(huì)逐漸加重；(2)對(duì)足量激素的反應(yīng)不夠；(3)當(dāng)癥狀緩解時(shí)激素不能減量。通?？蛇x用的免疫藥物包括硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和移庫單抗等。硫唑嘌呤的有效劑量為2～3 mg/kg，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，其起效時(shí)間約6～15個(gè)月，并在1～2年內(nèi)效果逐漸增加。因此，臨床一般推薦硫唑嘌呤與激素聯(lián)用，當(dāng)硫唑嘌呤起效時(shí)激素可以適當(dāng)減量。在使用硫唑嘌呤期間，尤其是治療開始后的第1個(gè)月，需要定期監(jiān)測血常規(guī)及生化，警惕白細(xì)胞減少或肝毒性等不良反應(yīng)。低硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性可增加硫唑嘌呤毒性作用風(fēng)險(xiǎn)，在開始治療前可以檢測該酶活性，一旦發(fā)現(xiàn)異常，建議最好不用硫唑嘌呤。

胸腺治療

胸腺治療包括胸腺切除及胸腺放射治療。

80%以上的重癥肌無力患者存在胸腺異常，其中65%為胸腺增生，10%～20%為胸腺瘤。在非胸腺瘤的重癥肌無力患者中，胸腺切除術(shù)可能是一種能潛在避免或減少免疫抑制劑使用劑量或時(shí)間的方法，對(duì)初始的免疫治療無效，或出現(xiàn)不可耐受的免疫抑制劑不良反應(yīng)時(shí)，胸腺切除術(shù)也可以被選用。胸腺切除術(shù)起效時(shí)間較慢，術(shù)后疼痛和機(jī)械因素可能限制呼吸功能，因此該手術(shù)應(yīng)該在患者病情穩(wěn)定且安全的情況下進(jìn)行。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)安全性進(jìn)一步提高，接受手術(shù)治療的患者越來越多。目前單純胸腺放療基本上已不再使用。

除非有不能手術(shù)的情況外，所有存在胸腺瘤的重癥肌無力患者都應(yīng)該行胸腺切除術(shù)。切除胸腺瘤主要目的是清除腫瘤，所有胸腺組織都要和腫瘤一起切除 。胸腺瘤的進(jìn)一步治療需要根據(jù)組織學(xué)分類以及手術(shù)切除程度制定。胸腺惡性腫瘤和不完全的胸腺瘤切除患者在術(shù)后應(yīng)進(jìn)一步接受放療或化療。一般來講，對(duì)于重癥肌無力癥狀的改善，胸腺增生的手術(shù)效果更好。

血漿置換和靜脈用丙種球蛋白治療

當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，可以選用血漿置換和靜脈用丙種球蛋白進(jìn)行短程治療：(1)出現(xiàn)威脅生命癥狀，如呼吸或吞咽困難；(2)球部功能障礙明顯的術(shù)前準(zhǔn)備患者；(3)需要迅速得到治療效果；(4)其他治療效果欠佳；(5)使用激素前臨床醫(yī)生認(rèn)為有必要預(yù)防或減少癥狀惡化的情況。血漿置換和靜脈用丙種球蛋白是重癥肌無力危象管理最主要的治療方法。激素或其他免疫抑制劑通常和靜脈用丙種球蛋白或血漿置換同時(shí)使用以達(dá)到持續(xù)的臨床療效，由于激素可能會(huì)引起短暫的肌無力癥狀加重，所以在血漿置換或靜脈用丙種球蛋白治療幾天后再應(yīng)用激素更適當(dāng)。

如何早期識(shí)別重癥肌無力危象？

重癥肌無力患者在病程中肌無力癥狀突然加重，出現(xiàn)呼吸肌受累，以致不能維持正常的換氣功能時(shí)，稱為重癥肌無力危象。約15%～30%重癥肌無力患者可能發(fā)生危象。危象發(fā)生時(shí)，患者可以出現(xiàn)四肢癱瘓、構(gòu)音不清、嚴(yán)重窒息等嚴(yán)重的癥狀，如不及時(shí)搶救會(huì)危及生命，是引起重癥肌無力患者死亡的重要原因。雖然重癥肌無力危象臨床癥狀兇險(xiǎn)危重，但仍屬于可治性疾病，經(jīng)過專業(yè)系統(tǒng)的治療，大部分患者能夠回歸正常的生活。因此快速識(shí)別危象的發(fā)生，對(duì)挽救患者的生命具有重要意義。

需要引起重視的重癥肌無力危象前兆癥狀包括：(1)呼吸困難或呼吸困難加重；(2)嚴(yán)重吞咽功能障礙、甚至流涎；(3)有呼吸肌無力的征象，如音調(diào)低、言語間斷、呼吸急促、輔助呼吸肌參與呼吸、矛盾呼吸；(4)潮氣量下降(低于30 mL/kg×理想體重)，即使沒有呼吸窘迫(此項(xiàng)需醫(yī)生評(píng)估)。

出現(xiàn)重癥肌無力危象前兆時(shí)，患者家人應(yīng)當(dāng)立即讓患者保持安靜，臥床休息，盡力保持室內(nèi)空氣通暢新鮮，及時(shí)幫助患者清除鼻腔及口腔分泌物，有條件吸氧者，應(yīng)給予氧氣吸入；同時(shí)，立即撥打急救電話，迅速送往有救治能力的醫(yī)院搶救。需要特別注意的是，一旦發(fā)生危象，患者無法在家中自行處理，必須立即撥打急救電話、呼叫救護(hù)車，將患者盡快送往醫(yī)院。

如何避免發(fā)生重癥肌無力危象？

重癥肌無力危象主要分為三類：肌無力危象、膽堿能危象和反拗性危象。 每種危象的發(fā)病機(jī)制不同，因此針對(duì)每種危象的預(yù)防方法也不同。肌無力危象的發(fā)生原因包括：(1)突然停服溴吡斯的明或用量過少；(2)感冒或發(fā)熱，呼吸道感染；(3)使用了重癥肌無力慎用藥物：過量使用鎮(zhèn)靜劑(如安定)、呼吸抑制劑嗎啡及神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷劑等；(4)過度疲勞；(5)精神刺激，嚴(yán)重情緒波動(dòng)；(6)外傷或手術(shù)；(7)女性患者生理期及分娩。膽堿能危象的發(fā)生原因主要為長期服用較大劑量的溴吡斯的明，或一時(shí)所服過多。反拗性危象的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是由于對(duì)抗膽堿酯酶藥失去了敏感性所致。感染、分娩、手術(shù)等因素均可引起該類型危象。

針對(duì)上述危象病因，重癥肌無力患者應(yīng)按時(shí)按量使用溴吡斯的明，避免感染、勞累、精神刺激等因素，在圍手術(shù)期或圍產(chǎn)期應(yīng)請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)生全面評(píng)估肌無力情況，避免使用有潛在加重肌無力風(fēng)險(xiǎn)的藥物。危象盡管是重癥肌無力非常危重的狀態(tài)，只要及時(shí)系統(tǒng)治療，絕大部分可以恢復(fù)，少數(shù)反復(fù)發(fā)作危象者可能是難治性重癥肌無力。

各界關(guān)愛互動(dòng) 回歸正常生活

重癥肌無力已得到世界性關(guān)注，2014年將6月15日定為“世界重癥肌無力關(guān)愛日”，每年6月15日相關(guān)機(jī)構(gòu)和各界人士舉行關(guān)愛重癥肌無力患者的活動(dòng)。今年6月15日是第6個(gè)世界重癥肌無力關(guān)愛日。

重癥肌無力已經(jīng)被列入我國首批罕見病目錄，以此促進(jìn)更多組織和有關(guān)人員關(guān)注重癥肌無力，促進(jìn)肌無力的診治。為了更好的幫助重癥肌無力患者戰(zhàn)勝疾病，得到更多的社會(huì)支持，國內(nèi)外成立了一些關(guān)愛機(jī)構(gòu)和患者互助機(jī)構(gòu)。

北京愛力重癥肌無力罕見病關(guān)愛中心(簡稱愛力關(guān)愛中心)是目前國內(nèi)惟一一家由重癥肌無力患者發(fā)起，為中國重癥肌無力患者群體提供服務(wù)支持的4A級(jí)社會(huì)組織。以“愛，讓我們更有力”為口號(hào)。愛力關(guān)愛中心自成立以來，幫助不少患者提高了對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并幫助患者獲得了戰(zhàn)勝疾病的決心和勇氣。

歐洲重癥肌無力聯(lián)盟由克羅地亞、丹麥、意大利、羅馬尼亞、英國發(fā)起。該聯(lián)盟的目標(biāo)是：提高重癥肌無力、副腫瘤綜合征、先天性肌無力綜合征以及其他神經(jīng)肌肉接頭疾病患者的生活質(zhì)量。

美國重癥肌無力協(xié)會(huì)致力于提高人們對(duì)于重癥肌無力的認(rèn)識(shí)，為重癥肌無力患者提供支持。

日本難病協(xié)會(huì)是一個(gè)罕見病機(jī)構(gòu)，其中涵蓋多個(gè)罕見病病種，重癥肌無力協(xié)會(huì)則分支在多個(gè)地區(qū)。該協(xié)會(huì)主要負(fù)責(zé)構(gòu)建醫(yī)院、患者與政府之間的關(guān)系，解決患者問題，并定期舉辦患者聚會(huì)活動(dòng)。

最后，我們想強(qiáng)調(diào)的是，重癥肌無力是一種可治性疾病，即使發(fā)生危象，通過有效的治療，大部分患者都能回歸正常生活。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、政府和相關(guān)組織的支持，重癥肌無力患者的生活質(zhì)量會(huì)越來越好。