江南 楊洵哲

1 病例報(bào)告患者女，46歲。主因“進(jìn)行性四肢麻木8個(gè)月，步態(tài)不穩(wěn)2個(gè)月”于2018-03-13入院。2017-07-06無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右手拇指、食指麻木，進(jìn)行性加重至整個(gè)右上肢，否認(rèn)肢體無(wú)力。2017年8月出現(xiàn)右腳踇趾出現(xiàn)麻木，逐漸向近端發(fā)展。2017年9月出現(xiàn)左手麻木，逐漸累及整個(gè)左上肢。就診外院行肌電圖檢查結(jié)果顯示，右正中神經(jīng)(腕掌)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)減慢，其余各段傳導(dǎo)速度及波幅正常；雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)及波幅正常；F波潛伏期、出現(xiàn)率均正常；雙上肢皮膚交感潛伏期、波幅正常。給予B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。2017年10月出現(xiàn)左下肢麻木。2017年12月中旬出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，有腳踩棉花感，曾數(shù)次穿鞋上床而不自知。2018-02-14出現(xiàn)切菜動(dòng)作不準(zhǔn)，步態(tài)不穩(wěn)進(jìn)行性加重。2018年3月行走需攙扶，雙手持物明顯不穩(wěn)。否認(rèn)有肢體疼痛、無(wú)力及尿便障礙?；颊咴V自覺口干2～3年，無(wú)眼干。無(wú)口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象等。入院前數(shù)天曾就診作者醫(yī)院免疫科門診，查抗核抗體(ANA)譜結(jié)果顯示：ANA均質(zhì)型1∶320陽(yáng)性，抗Ro52強(qiáng)陽(yáng)性，線粒體M2亞型弱陽(yáng)性；抗可溶性核抗原抗體陰性；免疫球蛋白IgG 18.00 g/L(正常范圍7.00～17.00 g/L)。既往高血壓3年，曾行膽囊切除術(shù)、卵巢巧克力囊腫切除術(shù)(具體時(shí)間不詳)。近半年患者月經(jīng)淋漓不盡，2018年2月曾于外院查CA 125 465 U/mL(參考值0～35.0 U/mL)；子宮雙附件超聲檢查：雙側(cè)卵巢區(qū)可見囊實(shí)性占位；行診斷性刮宮子宮內(nèi)膜組織病理檢查，自述未見異常(報(bào)告未能提供)。外院建議定期隨診?；橛?、家族史無(wú)殊。入院查體：體溫36.6℃，呼吸18次/min，脈搏80次/min，血壓130/81 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。心、肺、腹部檢查未見明顯異常。意識(shí)清楚，語(yǔ)言流利，高級(jí)智能粗測(cè)無(wú)明顯異常。腦神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征陰性。雙上肢針刺覺減退，以橈側(cè)為著；T4平面以下針刺覺減退。雙側(cè)肋緣及以下振動(dòng)覺減弱至消失。雙側(cè)膝及以下關(guān)節(jié)位置覺減退。指鼻、跟膝脛試驗(yàn)睜閉眼均欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉眼為著。睜閉眼站立均不穩(wěn)，以閉眼為著。獨(dú)立行走不能。腦膜刺激征陰性。血尿便常規(guī)、肝腎功、凝血功能、感染四項(xiàng)檢查無(wú)明顯異常。血清維生素B12 996 pg/mL(參考值180～914 pg/mL)。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。血CA125 365.7 U/mL。2018-03-15腰穿腦脊液檢查結(jié)果顯示，開放壓力正常，細(xì)胞總數(shù)升高(24×106/L)，以單個(gè)核細(xì)胞為主(22×106/L)，蛋白輕度升高(0.75 g/L)；腦脊液細(xì)胞學(xué)顯示輕度淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)。血清及腦脊液抗Yo抗體陽(yáng)性，抗Ri、抗Yo 、抗CV2/CRMP5、抗Ma2、抗Amphiphysin抗體均陰性。診斷考慮抗Yo抗體相關(guān)副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)。2018-03-17患者出現(xiàn)言語(yǔ)不清，進(jìn)而出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐，坐位、睜眼為著，無(wú)法坐起。查體：血壓120/70 mmHg，意識(shí)清楚，可間斷對(duì)答，構(gòu)音欠清，查體基本合作。雙瞳孔正大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼可見持續(xù)垂直粗大眼震，快相向下，眼各向運(yùn)動(dòng)大致充分，余查體大致同前。2018-03-19，給予人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)0.4 g/(kg·d)治療，共5 d，癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查：右側(cè)正中神經(jīng)波幅明顯減低(降低93%)、傳導(dǎo)速度輕度減低(降低39%)，左側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓神經(jīng)未引出肯定波形；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)未見明顯異常；F波：雙側(cè)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度和出現(xiàn)率均正常；針極肌電圖檢查：右側(cè)脛前肌、指總伸肌未見自發(fā)電位，波幅、持續(xù)時(shí)間、多相波比例均正常，大力收縮混合相。頭常規(guī)MR、T1增強(qiáng)MR檢查未見異常(圖1、2)。頸胸MR檢查未見明顯異常。胸腹盆腔增強(qiáng)CT檢查：雙側(cè)附件區(qū)囊實(shí)性密度影，考慮卵巢來(lái)源腫瘤；腹主動(dòng)脈分叉處類圓形軟組織密度影，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖3)。PET-CT檢查：患者左附件區(qū)占位，代謝增高，考慮惡性病變；腹主動(dòng)脈左旁及腹主動(dòng)脈分叉處髂總血管旁高代謝淋巴結(jié)，考慮惡性病變，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能；兩側(cè)小腦半球代謝不均勻異常增高，結(jié)合MR，考慮副腫瘤性小腦變性(圖4、5)。婦產(chǎn)科會(huì)診，結(jié)合相關(guān)檢查，考慮卵巢來(lái)源惡性腫瘤可能性大，建議行減瘤手術(shù)及化療?；颊呒覍僖筠D(zhuǎn)院，未行手術(shù)治療。未獲取病理檢查結(jié)果，三程化療后因原發(fā)腫瘤進(jìn)展去世。

2 討論該例患者為中年女性，慢性病程，以上肢感覺癥狀起病，逐漸進(jìn)展至四肢，入院查體提示深淺感覺減退、混合性共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)一步出現(xiàn)言語(yǔ)不清、眩暈、眼震，血清及腦脊液抗Yo抗體陽(yáng)性，電生理檢查提示廣泛的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)電位缺失而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常，頭影像學(xué)檢查提示小腦結(jié)構(gòu)正常而放射性攝取異常增高，盆部影像學(xué)提示卵巢占位性病變、放射性攝取增高，卵巢來(lái)源惡性腫瘤可能，但未取得病理，IVIG治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)明顯緩解?；颊叻峡筜o抗體相關(guān)亞急性副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)合并感覺神經(jīng)元病(sensory neuronopathy，SNN)。

圖1 患者頭MRI-T2(2018-03-20)檢查未見明顯異常 圖2 患者頭MRI T1增強(qiáng)像(2018-03-27)檢查未見明顯異常 圖3 患者腹盆增強(qiáng)CT檢查(2018-03-19)示左側(cè)卵巢囊實(shí)性占位，邊緣強(qiáng)化(箭頭所示) 圖4 患者PET-CT檢查(2018-03-27)示兩側(cè)小腦半球代謝不均勻異常增高(箭頭所示) 圖5 患者PET-CT檢查(2018-03-27)示左附件區(qū)占位代謝增高(白箭頭所示)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)代謝增高(黑箭頭所示)

SNN是以背根神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)元退變?yōu)樘卣鞯囊环N非長(zhǎng)度依賴性周圍神經(jīng)病，其病理特點(diǎn)為背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元丟失，后根、后索萎縮；臨床表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、淺感覺障礙等[1]；電生理檢查提示1條或多條感覺傳導(dǎo)電位波幅嚴(yán)重減低或無(wú)法引出，而運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)不受累或者受累很輕[2]。本例患者的臨床和電生理表現(xiàn)較為典型。本例尚需與其他感覺性周圍神經(jīng)病，如慢性免疫性感覺性多發(fā)性神經(jīng)根病(chronic immune sensory polyradiculopathy，CISP)相鑒別。CISP是一種以感覺性共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)的變異型慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)，其電生理特點(diǎn)為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常，而軀體感覺誘發(fā)電位異常，提示致病機(jī)制或?yàn)樘禺愋岳奂氨掣拿庖叻磻?yīng)；腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象[3]。本例患者感覺神經(jīng)波幅下降甚至無(wú)法引出，無(wú)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，不支持CISP的診斷 。

獲得性SSN的可能病因包括副腫瘤性、免疫介導(dǎo)(干燥綜合征等)、維生素相關(guān)、 感染性、藥物性[1]等。抗Yo抗體是6種特征性副腫瘤相關(guān)抗體之一，根據(jù)2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)，若檢測(cè)到特征性抗體，即使未發(fā)現(xiàn)腫瘤也可診斷明確的PNS[4]。該例患者抗Yo抗體陽(yáng)性，盡管未獲取腫瘤的手術(shù)病理，但仍然可診斷PNS?？筜o抗體是一種抗小腦浦肯野細(xì)胞抗體[5]，主要見于女性患者，多與乳腺癌和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有關(guān)[4，6]。在神經(jīng)系統(tǒng)受累方面，PCD幾乎是抗Yo抗體相關(guān)PNS的唯一表現(xiàn)形式，偶可伴其他部位的受累如腦干腦炎、脊髓炎等[7]。目前尚未檢索到有關(guān)抗Yo抗體陽(yáng)性的PCD伴SSN患者的報(bào)道。盡管SSN也屬于經(jīng)典PNS之一，但通常其與抗Hu抗體或抗CV2/CRMP5抗體有關(guān)[6]。McNamara等曾報(bào)道1例抗Yo抗體陽(yáng)性的SNN，但此例患者臨床表現(xiàn)僅有SNN，無(wú)任何PCD相關(guān)的表現(xiàn)或影像證據(jù)[8]。因此，本文報(bào)道的病例將SNN歸咎于抗Yo抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征，是一個(gè)需要謹(jǐn)慎得出的排除性結(jié)論。此例患者既往有可疑口干史，免疫指標(biāo)中存在抗核抗體高滴度陽(yáng)性、抗Ro52抗體強(qiáng)陽(yáng)性，提示患者可疑合并干燥綜合征，因此需注意與干燥綜合征相關(guān)的慢性感覺神經(jīng)元病相鑒別。

目前暫無(wú)高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)PNS的治療。臨床上通常經(jīng)驗(yàn)性給予免疫治療，包括糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換等[9]。療效與副腫瘤相關(guān)抗體的種類有關(guān)，一般情況下，去除血清抗體的療法(如血漿置換、IVIG)對(duì)于抗細(xì)胞內(nèi)抗原的典型副腫瘤抗體(包括抗Yo抗體)相關(guān)的PNS常無(wú)效，有文獻(xiàn)建議早期可考慮采用針對(duì)T細(xì)胞的免疫治療，如給予環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗(減少B細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞抗原)[10]?？筜o抗體相關(guān)的PCD的總體預(yù)后和神經(jīng)功能預(yù)后均不良，中位生存期13個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對(duì)免疫治療和原發(fā)病治療的反應(yīng)不佳，超過(guò)85%患者呈持續(xù)臥床狀態(tài)[7，11]。SNN的治療選擇和療效與病因有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，干燥綜合征相關(guān)的SNN或可獲益于早期免疫治療，包括人免疫球蛋白輸注、血漿置換與英夫利昔單抗；而對(duì)于副腫瘤相關(guān)的SNN，原發(fā)腫瘤治療可能有幫助[1]。