楊小旺 張富山 褚小朋 楊永新 高麗 孫昌勇 滕兆平

急性腦出血發(fā)病兇險，致死致殘率高，目前尚缺乏有效的特異性治療方法[1-2]，既往研究顯示多種因素影響急性腦出血患者的臨床預后[3-4]，主要有年齡、糖尿病、血腫體積、腦水腫、血壓變異性、入院即刻血糖(admission blood glucose，ABG)及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)等，其中有關ABG和糖尿病對預后的預測價值爭議較多，腦出血后血腫周圍的炎性反應是繼發(fā)性損傷的重要組成部分，是影響患者預后的主要因素之一[5-6]，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為一種新型炎性標志物，與腫瘤、冠心病、缺血性腦卒中等多種疾病的病情及預后密切相關[7]，但NLR與急性腦出血患者預后的研究相對較少。本研究通過回顧性分析226例急性腦出血患者的臨床資料，旨在探討影響急性腦出血短期預后不良的因素，并比較入院時NLR和ABG對急性腦出血患者短期預后不良的預測價值，為臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析 2017-01-2018-05期間作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并經(jīng)頭顱CT證實的226例急性腦出血患者臨床資料，所有患者入院后按中國腦出血診治指南(2014)進行治療。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病時間≤24 h；(3)選擇保守治療的患者。排除標準：(1)外傷或腫瘤所致的腦出血；(2)動脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦室出血；(3)既往有嚴重肝腎等重要臟器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；(4)長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑；(5)發(fā)病時合并感染；(6)發(fā)病前有卒中病史且改良Rankin評分量表評分(modified Rankin scale，mRS)≥1分；(7)失訪或依從性較差。根據(jù)發(fā)病3個月時mRS評分將患者分為預后良好組124例(mRS≤2分)和預后不良組102例(mRS>2分)。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料：入院時詳細記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等，卒中史、用藥史、吸煙、飲酒等個人不良生活史以及收縮壓、舒張壓和NIHSS評分。高血壓定義：有高血壓病史，或無高血壓病史但入院非同日測量血壓至少3次收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg[8](1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病定義：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L[9]；吸煙定義：發(fā)病前平均每天吸煙≥1支/d，并持續(xù)時間≥1年，飲酒定義：平均飲白酒(啤酒和果酒按酒精含量換算為等量白酒)攝入≥50 g/周，并連續(xù)飲≥1年[10]。

1.2.2影像學檢查：所有患者入院時立即采用GE Lightspeed 64排螺旋 CT掃描儀進行頭顱CT掃描，層間距是10 mm，腦出血部位根據(jù)國際疾病分類(ICD-10)中出血部位的分類方法，分為腦葉、深部腦出血、腦干、小腦、出血破人腦室等，當出血主要累及腦葉的皮質或皮質下白質時，被認定是腦葉，當出血僅限于內(nèi)囊、基底節(jié)或丘腦時，被認定是腦深部；應用多田氏公式計算血腫體積：血腫體積(mL)=ABC/2，其中A為血腫最大截面的最長直徑(cm)，B為垂直于A的血腫寬度(cm)，C為血腫出血層面層厚(cm)。

1.2.3實驗室檢查：患者在輸液前采集肘正中靜脈血完成血常規(guī)、血糖等相關實驗室指標檢測，血常規(guī)檢測采用日本 Sysmex公司的XE2100血球儀及配套試劑檢測，根據(jù)血常規(guī)中的中性粒細胞計數(shù)(ANC)、淋巴細胞計數(shù)(ALC)計算NLR值；ABG檢測采用美國Beckman Coulter公司的LX20全自動生化分析儀進行檢測。

1.2.4預后評估：患者于發(fā)病后3個月由?？漆t(yī)師對其進行門診隨訪，使用mRS評分量表評估神經(jīng)功能轉歸，評分標準為：0分：完全無癥狀；1分：輕微癥狀；2 分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：重度殘疾；5分：嚴重殘疾；6分：死亡，以mRS≤2分定義為預后良好，mRS>2分定義為預后不良。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組均數(shù)間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用多因素二元Logistic回歸分析影響急性腦出血患者短期預后不良的獨立危險因素，并繪制ROC曲線評價NLR和ABG對急性腦出血短期預后不良的預測價值，根據(jù)Youden指數(shù)確定最佳截斷值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較預后不良組患者的年齡、入院時NIHSS評分以及糖尿病、飲酒比例均明顯高于預后良好組(均P<0.05)。結果見表1。

2.2 兩組患者影像學特征與預后良好相比，預后不良組患者血腫體積較大，出血破入腦室的比例較高(均P<0.05)，兩組患者腦出血部位比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。結果見表2。

2.3 實驗檢查結果比較與預后良好相比，預后不良組患者入院時WBC、ANC、NLR、ABG水平均明顯升高，ALC明顯降低(均P<0.01)，而PLT水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結果見表3。

2.4 Logistic 回歸分析將上述有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量(包括年齡、糖尿病、飲酒、NIHSS評分、血腫體積、出血破入腦室、NLR、ABG)，預后是否不良為因變量(預后不良=1，預后良好=0)，進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示患者年齡、血腫體積、NIHSS評分、NLR及ABG升高是預后不良的獨立危險因素(均P<0.05)。結果見表4。

表1 兩組急性腦出血患者的臨床資料比較

注：NIHSS ：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，表4同；1mmHg=0.133kPa

表2 兩組急性腦出血患者出血量及出血部位比較

表3 兩組急性腦出血患者實驗檢查指標比較

注：WBC：白細胞計數(shù)；ANC：中性粒細胞計數(shù)；ALC：淋巴細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)。NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值，ABG：入院時血糖；表4及圖1同

表4 影響急性腦出血患者短期預后不良的多因素二元Logistic 回歸分析結果

2.5 ROC曲線分析NLR和ABG預測預后不良的曲線下面積為0.767(95%CI：0.705～0.829，P<0.001)、0.678(95%CI：0.609～0.747，P<0.05)，當NLR預測預后不良截斷值為2.341時，對應的敏感性為70.6%，特異性為73.4%，陽性預測值和陰性預測值分別為68.6%、74.4%；當ABG預測預后不良的截斷值為7.475時，對應的敏感性為48.0%，特異性為77.4%，陽性預測值和陰性預測值分別為63.6%、64.4%。結果見圖1。

3 討論

急性腦出血患者短期預后相關影響因素的研究一直是目前臨床研究的熱點，但由于腦出血的病因復雜，影響預后的因素較多，納入對象以及研究方法不同，導致研究結論存在一定差異。

圖1 NLR和ABG預測急性腦出血短期預后不良的ROC曲線圖

本研究共納入226例急性腦出血患者，其中預后不良102例，占45.1%，比例略低于Wang等[11]報道的49.1%；采用二元Logistic回歸分析顯示患者入院時年齡、血腫體積增加、高NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血患者短期預后不良的獨立危險因素，這與既往相關文獻報道結果一致[12-13]。

腦出血后除血腫本身導致原發(fā)性腦損傷外，還存在繼發(fā)性腦損傷，繼發(fā)性腦損傷主要為由炎性反應、腦水腫及代謝產(chǎn)物的毒性作用，而血腫周圍炎性反應是繼發(fā)性損傷的重要組成部分。研究表明[14-17]，腦出血后外周血白細胞及中性粒細胞計數(shù)升高，淋巴細胞計數(shù)降低，浸潤的中性粒細胞釋放炎癥和細胞毒性介質，通過促進毛細血管通透性、細胞腫脹和血-腦屏障損傷而增強病灶周圍水腫；淋巴細胞是主要的免疫調節(jié)細胞，其減少和功能失活是腦損傷的特征標志，是交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動的結果；NLR整合了中性粒細胞與淋巴細胞改變的臨床意義，被認為是穩(wěn)定有效的炎性反應標志物，可作為急性期炎性反應的指標并可提示患者病情的嚴重程度。本研究單因素分析結果顯示，預后不良組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及NLR值明顯高于預后良好組，而淋巴細胞計數(shù)明顯低于預后良好組，二元Logistic 回歸分析顯示NLR升高是急性腦出血患者短期預后不良的獨立危險因素。這與既往研究結果一致[17-18]。

急性腦出血患者短期預后不良與高血糖之間是否存在關聯(lián)及其與糖尿病的關系目前尚存爭議[19-20]。越來越多的研究結果顯示[21-22]，ABG升高和糖尿病是急性腦出血患者短期死亡和預后不良的危險因素，高血糖性腦損傷的機制推測涉及直接毒性作用、自由基形成、緩激肽釋放和細胞質游離鈣升高[23-24]，最終導致血-腦屏障破壞、血管源性腦水腫、血腫擴大、血腫周圍神經(jīng)元凋亡增加及自噬減少，這些病理生理學改變可能與急性腦出血后高血糖患者的預后不良相關。腦出血患者急性期血糖升高的機制十分復雜，有研究[22]認為急性腦出血出現(xiàn)血糖升高的可能機制與應激反應、激素改變及代謝異常有關，這些因素共同作用抑制組織對葡萄糖的利用、對胰島素的反應性和和敏感性降低，血糖水平升高。本研究單因素分析結果顯示，預后不良組患者合并糖尿病史的比例和ABG水平較預后良好組高，二元Logistic 回歸分析顯示ABG水平升高是急性腦出血患者短期預后不良的獨立危險因素，而糖尿病并非是預后不良的獨立危險因素。這與Sun等[26]研究結果基本一致。

本研究通過ROC曲線分析評價NLR和ABG對急性腦出血患者短期預后不良的預測價值，結果顯示，NLR及ABG預測急性腦出血預后不良的曲線下面積分別為0.767和0.678，當NLR預測預后不良的截斷值為2.341，其預測敏感性和特異性分別為70.6%和73.4%，陽性預測值和陰性預測值分別為68.6%、74.4%；當ABG預測預后不良的截斷值為7.475時，其敏感性為48.0%，特異性為77.4%，陽性預測值和陰性預測值分別為63.6%、64.4%。與ABG相比，雖然NLR預測短期預后不良的預測價值高于ABG，但兩者預測的敏感性和特異性均欠佳，可能與影響急性腦出血患者短期預后不良的因素較多有關，單一指標不能充分反映整體情況，需要聯(lián)合兩種或兩種以上指標提高預測價值[18]。

綜上所述，本研究結果顯示，入院時年齡、血腫體積、NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血患者短期預后不良的獨立危險因素，NLR和ABG對急性腦出血患者短期預后不良有一定的預測價值，兩種或兩種以上指標聯(lián)合檢測可能提高預測價值。由于本研究屬小樣本單中心研究，未納入手術治療及重癥患者，實驗室檢查指標受樣本采集時間影響較大，缺乏動態(tài)觀察等，因此，有關影響急性腦出血短期預后的確切因素尚需今后進一步驗證。