王玥，徐開來，呂弋，張立春

四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，成都 610064

談及嗎啡，我們往往想到它作為毒品的危害，事實上，它是世界上歷史最悠久也最有效的鎮(zhèn)痛、麻醉藥物之一，曾拯救無數(shù)病人于疼痛的折磨之中。兩百多年來，這一來源于美麗花朵的止痛神藥兼毒品，不僅對人類醫(yī)學(xué)的進(jìn)步起到了巨大作用，也為人類社會帶來了難以估計的災(zāi)難。

1 揭示夢神之秘——嗎啡的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

嗎啡是一種生物堿，分子式為C17H19NO3，分子量為285.3。其純凈物為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末(圖1)，無臭。它的分子骨架由5個環(huán)稠合而成(圖2)，其中A、B和C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，C和D環(huán)構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)，整個分子內(nèi)有5個手性中心。天然嗎啡為左旋嗎啡，其立體構(gòu)象呈三維的“T”形，環(huán)A、B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)C、D構(gòu)成其水平部分(圖3)。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，其天然存在的左旋體具有鎮(zhèn)痛活性，而人工合成的右旋體則沒有鎮(zhèn)痛及其他生理活性。

圖1 嗎啡的外觀[1]

圖2 嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)[2]

圖3 嗎啡的“T”形立體結(jié)構(gòu)

由于嗎啡結(jié)構(gòu)中3-位酚羥基的存在，嗎啡的水溶液不穩(wěn)定，易在光下被空氣中的氧氣氧化，生成毒性更大的雙嗎啡(也叫作偽嗎啡，圖4)。嗎啡的穩(wěn)定性也受到pH的影響，pH = 4時最穩(wěn)定，中性和堿性條件下則極易被氧化。

圖4 嗎啡被氧化為雙嗎啡

嗎啡難溶于水，易溶于氯仿及熱乙醇。但由于其中的氮原子呈堿性，它可與鹽酸、硫酸、醋酸及水楊酸等酸生成鹽，增加其水溶性。臨床上常使用其鹽酸鹽和硫酸鹽。

2 追溯夢神之源——嗎啡的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用

要追溯嗎啡的起源，還須從一種美麗而有毒的植物——罌粟(圖5)說起。將罌粟的未成熟蒴果(圖6)切開，收集切口處流出白色的汁液并干燥，便得到了我們熟知的鴉片(圖7)。鴉片最初被當(dāng)作藥物使用，用于止痛、鎮(zhèn)咳、止瀉、催眠等，然而人們卻在使用鴉片的過程中發(fā)現(xiàn)了其帶來的快感，開始濫用鴉片，導(dǎo)致其泛濫成災(zāi)，一種危害極大的毒品就此誕生。

圖5 罌粟花[3]

圖6 罌粟的果實[3]

圖7 鴉片[4]

為了提取出鴉片中的鎮(zhèn)痛成分并減少其成癮性，1806年，德國藥劑師澤爾蒂納(Sertürner)通過將未被加工的鴉片浸泡在熱水和氨水中，從鴉片中分離出一種白色粉末狀晶體。他用狗進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)狗食用這種物質(zhì)后很快昏倒在地，即使擊打它們也毫無反應(yīng)；為了進(jìn)一步驗證這種物質(zhì)的作用，他又在自己及另外幾個人身上進(jìn)行了實驗，結(jié)果他們服下這種物質(zhì)后均立即昏迷。醒來后，他感到自己在昏睡中仿佛進(jìn)入了夢幻王國，于是用古希臘神話中的睡夢之神Morpheus之名將這種新化合物命名為“嗎啡”(Morphine)。經(jīng)實驗，嗎啡的鎮(zhèn)痛能力是鴉片的10倍，而提取出嗎啡后的鴉片失去了藥物作用。因此，他得出結(jié)論，嗎啡就是鴉片中的活性成分。

然而，雖然嗎啡的發(fā)現(xiàn)看上去如此輕而易舉，確定它的分子結(jié)構(gòu)卻耗費了化學(xué)家們約150年的時間。1847年，德國化學(xué)家李比希(Justus von Liebig)推導(dǎo)出了嗎啡的分子式；其后的近90年內(nèi)，多位化學(xué)家通過大量實驗，才逐步確認(rèn)了其中的酚羥基、醇羥基、醚鍵、芳環(huán)骨架等結(jié)構(gòu)；直到1955年，嗎啡的絕對構(gòu)型才最終確定。而其對人體的作用機(jī)制，則直到20世紀(jì)70年代才被揭示出來?？梢?，在缺乏現(xiàn)代化分析儀器的時代，測定有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)是一項相當(dāng)費時費力的工作。

諷刺的是，澤爾蒂納提取嗎啡的初衷是為了尋找鴉片的高藥效、低成癮性替代品，但結(jié)果卻事與愿違：嗎啡具有比鴉片更高的成癮性。隨著皮下注射針技術(shù)的發(fā)明與完善，嗎啡作為臨床止痛藥被廣泛使用，尤其常用于戰(zhàn)爭中士兵負(fù)傷疼痛的緩解；而在戰(zhàn)爭期間被注射嗎啡的士兵回到社會后，大多對嗎啡出現(xiàn)了嚴(yán)重的成癮癥狀[2]。與此同時，嗎啡成癮也開始在普通民眾中蔓延開來，嗎啡從消除疼痛的神藥搖身一變成為了新一代毒品，引發(fā)了社會上又一次毒品大流行。

無獨有偶，人們在發(fā)現(xiàn)嗎啡的成癮性以后，又開始對嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究改造，試圖制備低成癮性的嗎啡衍生物。1874年，英國化學(xué)家萊特(R.Wright)用醋酸酐對嗎啡進(jìn)行乙?；磻?yīng)，合成出鎮(zhèn)痛效果更佳的半合成化衍生物二乙酰嗎啡(圖8)，命名為“海洛因”[5]。

圖8 嗎啡經(jīng)乙?；磻?yīng)生成海洛因

就這樣，悲劇重演了——海洛因被當(dāng)做“不會成癮的嗎啡”廣泛使用，甚至被用作醫(yī)治嗎啡成癮的藥物。漸漸地，人們發(fā)現(xiàn)其成癮性相比嗎啡有過之而無不及，且在人體內(nèi)吸收更快，但為時已晚。海洛因最終成了“百毒之王”，時至今日，它仍是世界上最泛濫、危害最大的毒品之一。

如今，嗎啡已受到世界各國的嚴(yán)格管控，而它強大的藥效卻仍受到人們的青睞，始終在鎮(zhèn)痛、麻醉藥物中占有重要地位。

3 手執(zhí)夢神之劍——嗎啡的藥用價值及毒性

在嗎啡的諸多藥效中，最廣為人知的便是強大的鎮(zhèn)痛作用。它主要通過模擬內(nèi)源性抗痛物質(zhì)腦啡肽的作用，與大腦內(nèi)的μ-阿片受體相結(jié)合，激活受體，從而抑制大腦皮質(zhì)痛覺區(qū)，達(dá)到緩解疼痛的作用[6,7]。與其他麻醉藥品相比，其優(yōu)越性在于能在不影響意識和感覺的情況下明顯減少痛覺，且鎮(zhèn)痛范圍廣泛，幾乎適用于任何嚴(yán)重疼痛，藥效持續(xù)時間也較長。嗎啡還具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能消除疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，顯著提高患者對疼痛的耐受力；它還具有抑制咳嗽中樞、從而止咳的藥效；另外，它對胃腸道平滑肌、括約肌有興奮作用，因此有止瀉和治便秘的效果。

然而，除嗎啡優(yōu)越的藥效之外，其毒性也同樣不容小覷。嗎啡的毒性主要表現(xiàn)在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制上，急性中毒癥狀為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、興奮或抑郁、口渴等，以及意識障礙、肌肉抽搐、驚厥、昏迷、瞳孔縮小和呼吸抑制[8]。其中，嗎啡最大的毒性在于對呼吸系統(tǒng)的抑制作用[9]，其引起的呼吸衰竭也是大多數(shù)嗎啡攝入過量者的主要死因。

嗎啡有較強的成癮性，連續(xù)使用1-2周即可出現(xiàn)耐受性，長期過量使用嗎啡會造成嚴(yán)重依賴。嗎啡成癮者若停用嗎啡8小時以上，便會出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為瞳孔散大、血壓升高、心率加快、體溫升高、嘔吐、腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、涕淚交流、冷汗以及精神興奮性升高(如驚恐、震顫、失眠)等，嚴(yán)重者還會發(fā)生虛脫或意識喪失。長期濫用嗎啡可導(dǎo)致精神不振、消沉、思維和認(rèn)知功能減退以及免疫系統(tǒng)衰弱，并可引起精神失常、肝炎等，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸衰竭而死亡[2]。

鑒于嗎啡強大的成癮性，雖然它對各種病癥引起的疼痛均有緩解作用，但在臨床上一般僅用于短期鎮(zhèn)痛。目前唯一可長期使用嗎啡作為止痛藥的病癥是重度癌癥患者的癌痛，這是由于對晚期癌癥患者而言，嗎啡的成癮性與其止痛作用相比幾乎可以忽略不計。另外，嗎啡還可短期少量應(yīng)用于心源性哮喘和腹瀉的治療。

4 尋覓夢神之蹤——嗎啡的鑒定

嗎啡的鑒定方法多種多樣。采用簡單的化學(xué)方法便可以鑒定嗎啡的部分結(jié)構(gòu)：嗎啡與鐵氰化鉀及三氯化鐵試液反應(yīng)可鑒定其結(jié)構(gòu)中的酚羥基，這是由于酚羥基有弱還原性，可被鐵氰化鉀氧化為偽嗎啡，再與三氯化鐵溶液反應(yīng)生成藍(lán)綠色的亞鐵氰化鐵(普魯士藍(lán))；嗎啡與甲醛-硫酸試液反應(yīng)后呈紫色，可鑒別其含酚羥基的異喹啉類結(jié)構(gòu)，這是由于甲醛-硫酸試液與含這類結(jié)構(gòu)的物質(zhì)反應(yīng)可生成有醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物；嗎啡與鉬硫酸試液反應(yīng)先呈紫色，隨后變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色，此反應(yīng)稱為Frohde反應(yīng)，可鑒定其中的酚羥基和叔胺結(jié)構(gòu)[10]。

定性鑒別嗎啡還可采用化學(xué)發(fā)光分析[11]、等離子質(zhì)譜[12]、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用[13]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜[14]、紅外光譜[15]、電化學(xué)分析[16]等方法。而紅外光譜法在嗎啡的鑒定中占據(jù)了重要地位，這是由于紅外光譜分析具有快速簡便、重現(xiàn)性好的特點，且試樣用量少、不受破壞。更為重要的是，從紅外光譜圖中可以得到分子結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的詳細(xì)信息，從而提高了特征性，有利于對嗎啡進(jìn)行準(zhǔn)確鑒定[17]。近年來免疫分析技術(shù)的發(fā)展，也為嗎啡的快速準(zhǔn)確檢測，尤其是禁毒工作中利用生物材料進(jìn)行嗎啡檢測提供了更佳選擇[18]。

5 結(jié)語

“是藥三分毒”，嗎啡在為人類緩解病痛作出重大貢獻(xiàn)的同時，也帶來了意想不到的災(zāi)難。從消除痛苦的神藥到引人墮落的毒品，嗎啡的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用史對于當(dāng)今人們?nèi)绾伍_發(fā)新藥并趨利避害、有效應(yīng)用，具有深刻的啟迪意義。