席子惟,劉巍,高雅楠,李格軒,周玉杰
抗栓治療是目前冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲委煹幕?,目前臨床指南推薦所有行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者均應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT),即由阿司匹林和一種P2Y12受體拮抗劑組成的抗血小板治療[1]。氯吡格雷是目前臨床中運用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑,此外還有一些抗血小板作用更強的新型的P2Y12受體拮抗劑,包括普拉格雷和替格瑞洛[2,3]。
由于基因多態(tài)性、患者依從性、藥物相互作用以及疾病相互作用等原因,患者對于P2Y12受體拮抗劑的反應(yīng)存在個體差異性,并不是所有接受DAPT的患者都能獲得理想的療效[4]。據(jù)統(tǒng)計約25%服用氯吡格雷的患者的血小板功能抑制率均未達標(biāo)[5]。如何制定更加精準(zhǔn)的PCI術(shù)后個體化抗血小板治療方案一直是臨床上關(guān)注的焦點,目前普遍采用的方法之一為基因多態(tài)性檢測[6],但目前對于是否能夠依據(jù)基因監(jiān)測的結(jié)果指導(dǎo)可行性治療存在一定爭議。本文將結(jié)合近年的臨床研究證據(jù)對基因檢測指導(dǎo)下的抗血小板治療進展進行綜述。
基因多態(tài)性是患者對藥物的反應(yīng)存在個體差異性的重要原因之一?;蚨鄳B(tài)性與抗血小板治療的相關(guān)研究多集中在應(yīng)用最為廣泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前體藥物,藥物經(jīng)腸道吸收后需經(jīng)過多種肝藥酶的氧化作用轉(zhuǎn)化成活性硫醇代謝物,才能進一步發(fā)揮藥效。轉(zhuǎn)化過程分為兩步,首先催化代謝為2-氧-氯吡格雷(2-oxoclopidogrel),再生成活性硫醇代謝物,整個過程中都有CYP2C19參與,且發(fā)揮了主要作用,因此我們認為CYP2C19是影響體內(nèi)氯吡格雷代謝的關(guān)鍵物質(zhì)[7]。此外,氯吡格雷代謝還受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影響,但相關(guān)研究較少[8]。
CYP2C19不同基因型的分布差異較大,其中*1、*2、*3和*17所占比例較高,且在不同人群中不同基因型的分布特點也有所不同,例如CYP2C19*2等位基因在黃種人、白種人和黑人中的分布頻率分別為29%、12%和15%,而在東亞人群中,CYP2C19*17等位基因的頻率很低,約1.3%[9,10]。在各類等位基因中,*1為功能正常的等位基因,*2-*8為功能缺失或是減低的等位基因,而*17為功能增強的等位基因。
目前有諸多證據(jù)表明CYP2C19功能缺失的等位基因與接受氯吡格雷治療的患者的血栓不良事件的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。但受樣本量、受試者人種及受試者臨床特點等因素的影響,CYP2C19功能缺失等位基因?qū)颊吲R床預(yù)后影響的大小在各研究間也有所差異[11]。
薈萃分析綜合了31項相關(guān)研究的數(shù)據(jù)后分析發(fā)現(xiàn),攜帶1個或1個以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險要較正常人群上升18%[12]。 Collet等研究納入了259例年齡<45歲的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者,跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)攜帶功能缺失的等位基因的人群發(fā)生血栓性不良事件風(fēng)險是正常人群的3.69倍,而支架內(nèi)血栓風(fēng)險是正常人群的6.02倍[13]。Zabalza等[14]一項納入13項相關(guān)研究的薈萃分析則認為攜帶功能缺失的等位基因并不會導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險的增加,但該研究所納入的各個研究間異質(zhì)性較大,樣本量差距較大,結(jié)果準(zhǔn)確性受到一定影響。
2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布“黑框警告”,提醒臨床醫(yī)生部分患者存在氯吡格雷抵抗,CYP2C19功能缺失的等位基因會導(dǎo)致應(yīng)用氯吡格雷后出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險增加,應(yīng)更換藥物[14]。2013年的臨床藥物基因組學(xué)指南也建議CYP2C19功能缺失序列攜帶者選用抗血小板活性更強且不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷[15]。2017年歐洲心臟病協(xié)會的冠心病DAPT指南認為尚無隨機對照試驗提示基因多態(tài)性的檢測可幫助制定抗血小板治療策略并帶來獲益,且患者對氯吡格雷的反應(yīng)的個體差異性中僅6%~12%可歸因為基因多態(tài)性[15],還存在其他影響藥物治療效果的關(guān)鍵因素,因此并不推薦為制定個體化的抗血小板治療方案而常規(guī)進行基因多態(tài)性的檢測,但對于心梗后再發(fā)不良事件的患者可考慮行基因多態(tài)性檢測[1]。
美國心臟病學(xué)會(ACC)年會上公布了兩項基因多態(tài)性檢測結(jié)果指導(dǎo)抗血小板藥物治療的隨機對照研究,填補了此前的空白。其中的ADAPT-PCI研究納入了504例PCI術(shù)后的患者,隨機分為基因檢測組(n=249)和常規(guī)治療組(n=255),其中基因檢測組進行CYP2C19的基因多態(tài)性檢測后,會根據(jù)結(jié)果給出建議的藥物治療方案,由醫(yī)生決定選擇何種藥物,而常規(guī)治療組則是臨床醫(yī)生結(jié)合患者臨床特點經(jīng)驗用藥,隨后記錄用藥方案并對不良事件進行隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因檢測組的替格瑞洛所占比例明顯高于常規(guī)治療組(30%vs. 21%,P=0.03),其中基因檢測組中功能缺失等位基因攜帶者選用替格瑞洛的比例最高(53%)。但兩組患者心血管不良事件和出血事件的發(fā)生率均無明顯差異,即基因檢測的結(jié)果雖然對臨床實踐產(chǎn)生了影響,但并未對預(yù)后帶來獲益。
另一項PHARMCLO研究將888例ACS患者隨機分為藥物基因組學(xué)組和標(biāo)準(zhǔn)治療組,前者應(yīng)用ST Q3系統(tǒng)對患者的ABCB1和CYP2C19基因行床旁快速基因檢測分型,該系統(tǒng)可在70 min內(nèi)提供檢測結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),藥物基因組學(xué)組替格瑞洛所占比例最高(42.6%),而標(biāo)準(zhǔn)治療組氯吡格雷所占比例最高(50.7%),且藥物基因組學(xué)組包括心血管源性死亡、非致性心梗、非致死性卒中和出血事件在內(nèi)的主要終點事件發(fā)生風(fēng)險明顯低于常規(guī)治療組(HR=0.58,95%CI:0.43~0.78,P<0.001),說明通過基因檢測結(jié)果制定個體化抗血小板治療方案可降低ACS患者缺血性和出血性事件的發(fā)生風(fēng)險[16]。兩項研究在基因檢測對臨床結(jié)果的影響方面得到了相悖的結(jié)果,原因可能為兩項研究的受試者中ACS患者比例差異較大,且ADAPT-PCI中多為PCI術(shù)后的患者,而PHARMCLO中有部分患者為搭橋術(shù)后,病變程度較重,且選擇替格瑞洛的患者所占比例也更大。
Cavallari等的來自真實世界的研究對1815例PCI術(shù)后患者進行CYP2C19基因多態(tài)性檢測后隨訪發(fā)現(xiàn),攜帶功能缺失等位基因的患者中,選用替格瑞洛或普拉格雷的患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險明顯低于選用氯吡格雷的患者,且與基因功能正常的患者無明顯差異,證實了CYP2C19基因功能異常的患者應(yīng)選用替格瑞洛或普拉格雷能更好地降低血栓事件風(fēng)險[17]。
除更換為更強效的藥物外,增加氯吡格雷的負荷或維持劑量也是個體化抗血小板治療的方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一項雙盲隨機對照試驗,對333例PCI術(shù)后的患者進行了CYP2C19基因多態(tài)性的檢測,其中非功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg和150 mg維持劑量的氯吡格雷各1月,而功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg維持劑量的氯吡格雷各兩周,記錄服藥期間VerifyNow法測得的血小板反應(yīng)性及不良事件發(fā)生率[18]。結(jié)果顯示,對于功能缺失等位基因雜合子的患者,225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反應(yīng)性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷時,相當(dāng)?shù)乃?,但是對于純合子的攜帶者,即使是服用300 mg維持劑量的氯吡格雷,其血小板反應(yīng)性仍然明顯高于正常人群,但該研究未提供受試者的臨床結(jié)果相關(guān)信息[19]。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多態(tài)性檢測而調(diào)整氯吡格雷劑量的相關(guān)隨機對照臨床研究,增加氯吡格雷劑量能否改善功能缺失等位基因攜帶者的臨床結(jié)果及劑量增加至多少才能帶來獲益還有待進一步驗證。
相較于結(jié)果變化較大且受檢驗方式等多種因素影響、可比性較差的血小板功能檢測,基因多態(tài)性的檢測的優(yōu)勢在于其結(jié)果是穩(wěn)定可靠,但局限性在于體內(nèi)藥物代謝、發(fā)揮藥效的過程還會受到其他因素的影響,基因檢測結(jié)果難以直接反映藥物效果如何。目前還有多項正在進行的基因檢測指導(dǎo)下的個體化抗血小板治療相關(guān)的隨機對照研究,包括迄今納入人數(shù)最多(n=5270)的TAILOR-PCI研究[20]和歐洲多中心參與的POPular Genitics研究[21]等,期待它們的結(jié)果能夠進一步明確基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用價值。
除影響氯吡格雷代謝活化過程的CYP2C19基因外,來自PLATO研究的一項亞組分析證實,存在三個基因位點(SLCO1B1,UGT2B7及CYP3A4)的單核苷酸多態(tài)性會對替格瑞洛的藥物代謝動力學(xué)產(chǎn)生影響,但僅對替格瑞洛的血藥濃度產(chǎn)生輕微影響,對其治療期間的臨床有效性和安全性并不產(chǎn)生任何有意義的影響[22]。
精準(zhǔn)的個體化治療是未來藥物治療發(fā)展的方向,抗血小板治療由于需要綜合的考慮、權(quán)衡患者自身的出血與血栓危險因素,不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨敢褜?dǎo)致出血或血栓不良事件風(fēng)險的增加,因此個體化的用藥就顯得尤為重要。但目前支持基因多態(tài)性檢測用于指導(dǎo)抗血小板治療方案的臨床證據(jù)較少。隨著基因多態(tài)性檢測手段的不斷發(fā)展,以及相關(guān)臨床研究的進一步深入,無疑能在患者的臨床特征的基礎(chǔ)之上幫助制定更為合理的抗血小板藥物治療方案,為患者預(yù)后帶來更多獲益。