廖宇良 肖禮祖

（1廣東醫(yī)科大學研究生院，湛江524000；2深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院疼痛科，深圳518000 )

帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)是由于人感染原始水痘-帶狀皰疹病毒(vricell zoster virus, VZV)之后，病毒潛伏于神經系統(tǒng)，當病人免疫力下降時病毒再次被激活，便會對神經造成損傷，并在神經支配區(qū)域出現疼痛及皮疹[1]。帶狀皰疹可以發(fā)生于大部分年齡段，并且隨著年齡的增長發(fā)生率也相應增高，尤其60歲以上的病人發(fā)生率更高[2]。有研究表明任何因素導致的免疫功能抑制均會增大HZ的發(fā)生風險，如腫瘤病人或接受免疫抑制劑治療者及器官移植病人均是HZ的高危人群[3]還有研究發(fā)現[4]，VZV激活后至出現典型皮疹前，CD4+T和CD8+T細胞的比值顯著下降，提示細胞介導的免疫應答在HZ病人中起重要的免疫防御作用。而腸道菌群作為人體內最大的“免疫器官”，腸道是多數淋巴細胞和其他免疫因子的所在地，可以說腸道菌群與免疫系統(tǒng)密不可分。一旦腸道菌群出現紊亂可能就會導致免疫功能的低下，而帶狀皰疹的發(fā)病與免疫低下直接相關，那么帶狀皰疹病人的腸道菌群是否出現了紊亂呢？本文就此查閱國內外文獻，綜述如下。

一、帶狀皰疹的發(fā)病

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性皮膚病。因兒童對此病毒無免疫力，被感染后就發(fā)生水痘，也有部分病人被感染后成為帶病毒者而不發(fā)生癥狀。由于病毒具有親神經性，感染后可長期潛伏于脊髓神經后根神經節(jié)的神經元內，當免疫力低下時，病毒可再次生長繁殖，并沿神經纖維移至皮膚，使受侵犯的神經和皮膚產生強烈的炎癥[5]。皮疹一般有單側性和按神經節(jié)段分布的特點，有集簇性的皰疹組成，并伴有疼痛[6]。帶狀皰疹可發(fā)生于約20%的健康成人和50%的免疫低下人群，免疫系統(tǒng)健全的兒童和成年人HZ愈合后常無并發(fā)癥，但在細胞免疫功能低下病人中容易并發(fā)系統(tǒng)受累，常見肺炎、肝炎、腦脊髓炎和血管病變等，若早期處理不及時，可出現嚴重的并發(fā)癥帶狀皰疹后遺神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，這將嚴重影響病人的身心健康和生活質量[7,8]。在2016年Li等[9]報道中顯示國內50歲及以上人群發(fā)病率為3.4/1 000人年。Zhu等[10]報道廣東50歲及以上人群2011～2013年間HZ年發(fā)病率分別為4.1/1 000、3.4/1 000和5.8/1 000人年。一項匯總了13個國家28個研究的文獻綜述顯示，HZ住院率介于(2～25)/100 000人年，年齡越大住院率越高[11]。

發(fā)生帶狀皰疹的病理機制主要是潛伏在神經系統(tǒng)中的VZV病毒復制，引起神經組織的細胞免疫反應；在組織學上，HZ發(fā)病主要表現為皮損和神經元周圍淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，主要以T淋巴細胞為主[12,13]。其中CD4+T細胞和CD8+T細胞被認為是決定VZV再激活、播散最重要的細胞亞群，其細胞數量和免疫功能在HZ潛伏感染期、發(fā)疹期、病毒播散期分別起著不同作用。在帶狀皰疹病人外周血檢測到T細胞亞群CD4+細胞，CD4/CD8比值顯著降低，證實了細胞免疫的存在。在帶狀皰疹的發(fā)病機制中，CD4+和CD8+T細胞起雙重作用。首先在原發(fā)感染過程中，使?jié)摲谏窠浿械牟《驹偌せ?，并沿神經傳播到皮膚進行復制，出現水皰；另一方面，產生抗原特異性的免疫反應,終止病毒復制，使病毒潛伏在感覺神經節(jié)內。T細胞能識別VZV的Ge，gH與IE62（病毒前早期蛋白），這些T細胞能特異性釋放包括I與IFN-7等的Th-1型細胞因子，同時也能非特意地產生IFN-a，這兩種IFN有直接抗病毒增殖的作用[14]。CD8+T細胞介導的免疫應答在HZ病人中起重要的免疫防御作用，Steain等[15～17]研究發(fā)現HZ病人背根神經節(jié)周圍有大量記憶CD8+T細胞浸潤，因抗原提呈細胞表面信號分子表達低下導致CD8+T細胞失去細胞毒性的能力。CD4+/CD8+T細胞比例失衡使機體免疫水平處于異常狀態(tài)誘導HZ的發(fā)生。研究發(fā)現，VZV激活后至出現典型皮疹前，CD4+T和CD8+T細胞的比值顯著下降；直至皮損消退后比值恢復到正常范圍[18]。此外，學者發(fā)現HZ急性期CD4+T/CD8+T比值與PHN的發(fā)生呈負相關[19]。因此有學者認為，CD4+T/CD8+T比值倒置可以作為HZ病人和高危人群的免疫監(jiān)視指標[18,19]。

二、腸道菌群與免疫功能的關系

腸道菌群(GutMicrobiota)是機體腸道內的大量復雜微生物，被人們形象地稱為機體的超級器官。Dethlefs-en等[20]發(fā)現人體的腸道內有超過5600個菌落，這些菌落的數目大概為機體細胞總量的10倍，主要由硬壁菌（厚壁菌門）、擬桿菌（擬桿菌）、放線菌（放線菌)和變形桿菌（變形菌）構成[21]。復雜多樣的腸道菌群在抵抗病原入侵、建立機體免疫、營養(yǎng)物質消化吸收、機體生長代謝、免疫抗腫瘤等一系列病理生理過程中發(fā)揮著非常重要的作用，能和腸道上皮細胞、其他器官及整個機體相互作用，腸道組織中存在大量免疫細胞和許多免疫因子，在腸道黏膜免疫中起著重要的作用[22]。人在出生以前，腸道處于無菌狀態(tài)，全身的免疫器官和組織尚未發(fā)育。胎兒出生與環(huán)境接觸后，許多不同種類的細菌在腸道內定植，可以促進免疫系統(tǒng)發(fā)育并逐漸成熟[23]。機體的免疫與腸道菌群關系密切，腸道菌群對人體健康的影響被廣泛認為是近年來生物醫(yī)學領域中最為激動人心的研究結果之一。近些年來各大權威學術期刊，發(fā)表了一系列腸道菌群相關的重磅研究文章，分別從不同的角度揭示了腸道微生物組在人類健康和疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。

腸道菌群作為人體內最大的“免疫器官”，是多數淋巴細胞和其他免疫因子的所在地，可以說腸道菌群與免疫系統(tǒng)是密不可分。首先，全身70%～80%的免疫細胞分布在腸道相關淋巴組織中[24]，有文獻報道菌群缺陷時可以影響腸內免疫，表現為固有層淋巴細胞減少；當菌群重新建立時，固有層淋巴細胞就會恢復正常[25]，同時，腸道菌群也對腸外免疫有作用，Gronlund等[26]觀察半歲以下的健康新生兒發(fā)現，腸道內脆弱類桿菌和雙歧桿菌定植的時間越早，外周血中的IgA定向細胞的含量就可以更早地被檢測到，并且隨著腸內脆弱類桿菌和雙歧桿菌數目的增加，外周血中的IgA的定向細胞的數量也逐漸增加。腸道益生菌能通過影響免疫細胞而在全身免疫系統(tǒng)的層面平衡機體的反應性[27]。雙歧桿菌能通過刺激免疫細胞分泌IL-1和IL-6來促進B淋巴細胞的分化成熟，增強NK細胞的殺傷功能和T淋巴細胞的增殖[28]。研究發(fā)現共生菌還在維持嗜堿性粒細胞的正常數量[29]和調節(jié)性T細胞的分化中起重要的作用[30]。還有研究顯示腸道菌群的缺失會引起脾臟中CD4+T細胞的數量下降，體內相應抗體水平也會下降[31]。其次，腸道中的菌體能利用纖維合成多聚糖，而多聚糖又可以促進T細胞分泌IL-10，有強烈的抗炎癥作用[32]。調節(jié)性T細胞對于調節(jié)機體過度的炎性反應以及自體免疫疾病非常重要。Furusawa等[33]通過對小鼠模型進行調查揭示了共生微生物可以有效增強機體中調節(jié)性T細胞的數量；而共生細菌產生的丁酸可以促進機體中調節(jié)性T細胞的分化，而且也可以調節(jié)和天然T細胞分化有關的基因的表達。AT拉什等[34]通過反復向在無菌狀態(tài)下飼養(yǎng)的鼠體內注入健康人的腸道物質，發(fā)現了可以形成芽孢且能在厭氧環(huán)境下生長的17種能增加調節(jié)性T細胞的細菌。最后，腸道益生菌能通過影響免疫細胞而在全身免疫系統(tǒng)的層面平衡機體的反應性[35]。Lui等[36]通過在整個后天免疫系統(tǒng)中只含有只能識別一類特定抗原的CD8+T細胞的小鼠的大腸淋巴結中發(fā)現了相當一部分可與原有的CD8+T細胞識別相同抗原的CD4+T細胞，證實了在腸道特異性的環(huán)境中會出現成熟的CD8+T細胞向CD4方向分化的現象，這打破了T細胞在成熟后離開胸腺時，CD8與CD4的標記已經固定不能更改傳統(tǒng)說法。菌群還能刺激腸道固有層CD4+T細胞產生干擾素，增強單核巨噬細胞的吞噬作用，增強機體的細胞免疫[37]，研究表明，雖然腸道菌群分布于消化道中，但是它對神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)都有著重要的影響在腦-腸-菌軸(BGMA)理論中各部分，神經-免疫-內分泌網絡相互協(xié)調作用形成復雜的反饋性網絡[38,39]。

三、腸道菌群的紊亂與帶狀皰疹發(fā)病的相關性研究

腸道菌群與機體復雜的聯系暗示著腸道菌群和大量疾病有一定的相關性,目前的報道已經闡明了腸道細菌在II型糖尿病、自身免疫疾病、肥胖等多種疾病中的功能[40,41]，但是其與帶狀皰疹疾病當中的關系，國內外暫無相關文獻報道。不過有資料表示在炎癥性腸病中，一種與腸道菌群紊亂密切相關的疾病[42,44]，發(fā)現帶狀皰疹的發(fā)病率比非炎癥性腸病要高[45]，有研究發(fā)現在31～50歲的克羅恩病病人HZ發(fā)生率與51～60歲非克羅恩病病人相似[46]，這可能與克羅恩病病人機體免疫功能紊亂有關。在同樣由病毒感染導致發(fā)病的艾滋病病人當中，Vujkovic-Cvijin等[47]發(fā)現感染艾滋病的特點是腸道免疫屏障的失調，HIV感染者的腸道微生物與未感染者的腸道微生物是不盡相同的，尤其在感染者體內存在很多引發(fā)炎癥的細菌，如銅綠假單胞菌、沙門氏菌和大腸埃希菌等。前文提及到腸道菌群參與細胞免疫的調控，而細胞免疫功能低下正是VZV再激活并發(fā)展為HZ的主要原因[14]，事實上，英國艾滋病協(xié)會為了加強HIV感染者的帶狀皰疹疫苗的陽性率，建議從60歲開始通過加用CD4細胞數來加強。那么在帶狀皰疹病人的發(fā)病與腸道菌群紊亂是否真的存在聯系或者發(fā)病機制，值得我們進一步研究探索。

四、展望

帶狀皰疹作為臨床上的一種常見病，尤其是其可能出現的嚴重并發(fā)癥帶狀皰疹后神經痛，可以嚴重影響病人的身心健康和生活質量。但如果帶狀皰疹的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂密切相關，則能通過對腸道菌群紊亂的干預來預防或治療帶狀皰疹，甚至可以利用對腸道微生物組多樣性的分析，使其做為帶狀皰疹的一種靶向無創(chuàng)標志物的工具。