徐 靜 徐 銳 施麗燕 萬燕杰

（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院疼痛科，上海200135）

帶狀皰疹是由水痘-皰疹病毒引起的急性感染性疾病。皰疹病毒具有親神經(jīng)性，成人被感染后成為帶病毒者。病毒長期潛伏于脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)免疫力下降時，潛伏的病毒復(fù)活并生長繁殖，損傷神經(jīng)并沿神經(jīng)遷移至皮膚，產(chǎn)生皮疹，部分病人有劇烈的疼痛，因此帶狀皰疹的疼痛實際是神經(jīng)痛。

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹最嚴重的并發(fā)癥，是指皰疹皮損愈合后持續(xù)1個月及以上仍有明顯神經(jīng)痛，多見于70歲以上的病人，部分病人疼痛時間長達十余年[1,2]，嚴重困擾病人的生活質(zhì)量[3]。PHN屬于神經(jīng)病理性疼痛，涉及的機制包括中樞敏化、外周敏化等，很難治愈[4]，因此臨床研究的重點是如何預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

神經(jīng)脈沖射頻治療的方法仍是目前微創(chuàng)治療PHN的主要方法，治療的原理是通過脈沖射電流調(diào)節(jié)受損神經(jīng)，減少神經(jīng)異位放電達到治療疼痛且不損傷神經(jīng)的作用，病人常常短期疼痛減輕，但維持時間不能長久，故臨床療效并不滿意。臨床研究表明預(yù)防PHN發(fā)生的關(guān)鍵時間是帶狀皰疹發(fā)病的1個月之內(nèi)[5]，因此本研究探討脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林早期治療急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛，觀察治療后疼痛減輕情況及PHN的發(fā)生情況，為臨床治療帶狀皰疹神經(jīng)痛預(yù)防后神經(jīng)痛提供理論依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究已經(jīng)本院倫理委員會審核并通過。選擇本院疼痛科2015年1月至2017年12月確診為新發(fā)的帶狀皰疹神經(jīng)痛病人150例，年齡60～89歲。嚴格掌握入選病人的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，入組選擇為專人使用隨機數(shù)字表法分配。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，發(fā)病時間≤1個月，疼痛數(shù)字評分≥5分，皰疹位置發(fā)生于胸腰神經(jīng)支配區(qū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：智力障礙、有精神疾患及不能配合治療者、嚴重心腦腎肝功能不全、凝血功能異常者、穿刺部位感染、口服普瑞巴林每日2次，每次150 mg出現(xiàn)明顯頭暈和嗜睡等不良中樞反應(yīng)者，排除不能完成治療后3個月隨診的病人。

研究者均知曉治療方案并簽署知情同意書。常規(guī)基礎(chǔ)治療均采用抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，特殊治療用隨機數(shù)字表法將病人隨機分為3組，每組50例：普瑞巴林組，住院期間病人調(diào)整普瑞巴林用量至每日2次，每次口服普瑞巴林150 mg；脈沖射頻組，住院期間根據(jù)皰疹皮損定位神經(jīng)，實施病損背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療；脈沖射頻 + 普瑞巴林組，住院期間病人每日普瑞巴林口服量調(diào)整至每日2次，每次150 mg后，根據(jù)皰疹皮損定位神經(jīng)，實施病損背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療。治療結(jié)束后病人出院，口服藥計劃包括普瑞巴林150 mg 每日2次，根據(jù)疼痛程度輔以鎮(zhèn)痛藥曲馬多（50～100 mg，每日1～2次），甲鈷胺（每次0.5 mg，3次/天），每周至疼痛門診復(fù)診根據(jù)疼痛程度調(diào)整藥物，并記錄出院后普瑞巴林組和脈沖射頻 + 普瑞巴林組的普瑞巴林每日口服量及用藥維持時間，記錄出院后三組病人曲馬多每日服用量及用藥維持時間。

2.脈沖射頻治療方法

根據(jù)皮損范圍使用CT引導(dǎo)定位病變神經(jīng)根椎間孔，確定穿刺位置后局部消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉后采用20G射頻套管針（Baylis，加拿大）經(jīng)皮刺入椎間孔上緣后，連接射頻儀（Baylis，加拿大），分別應(yīng)用50 Hz電流進行感覺功能刺激測試，0.3 V內(nèi)復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域麻刺感；2 Hz電流進行運動功能刺激測試，0.5 V內(nèi)復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域肌肉顫動后，給予42℃、120 s脈沖射頻治療3次。

3.疼痛數(shù)字評分及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）疼痛程度采用VAS評分法：0分為無痛，1～3分 輕度疼痛，可以耐受，疼痛不影響夜間睡眠；4～6分為中度疼痛，影響睡眠，需要加用止痛藥；7～10分為重度疼痛，嚴重影響生活。記錄治療前、治療后、治療后1個月、3個月的VAS評分。

（2）鎮(zhèn)痛藥曲馬多的用量和使用時間，起用量50 mg，每晚1次，根據(jù)疼痛程度逐步增加劑量至100 mg，每日2次。

（3）PHN發(fā)生率的評定：依據(jù)治療后3個月時的VAS評分，0～3分為痊愈；＞ 3分表示PHN發(fā)生，并計算發(fā)生率。PHN發(fā)生率（%）=（發(fā)生PHN的例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。采用ANOVA方差分析進行統(tǒng)計學(xué)處理，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料采用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗。

結(jié) 果

1.一般基礎(chǔ)資料比較

三組病人治療前年齡、性別、病程天數(shù)相比，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表1）。

表1 三組病人一般情況比較Table 1 General comparison among the three groups of patients

2.射頻治療電極位置情況

射頻治療的病人電極位置良好，所有病人50 Hz感覺測試，0.3 V內(nèi)均復(fù)制出皰疹疼痛區(qū)域的麻刺感；2 Hz運動刺激測試，0.5 V內(nèi)均可見皰疹區(qū)域肌肉顫動（見圖1）。

圖1 射頻穿刺針準(zhǔn)確穿刺至左側(cè)胸脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)Fig.1 Radiofrequency puncture needle accurately punctured to the left thoracic dorsal root ganglion

3.疼痛評分情況

治療前三組病人VAS評分，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后1個月、治療后3個月射頻聯(lián)合普瑞巴林組VAS評分均低于普瑞巴林組(P＜ 0.01)及射頻組(P＜ 0.01)。治療后3個月射頻聯(lián)合普瑞巴林組病人VAS評分最低，單純普瑞巴林組VAS評分大于其余2組（見表2）。

表2 病人不同時間點VAS比較Table2 VAS comparison of patients at different time points

4.三組病人普瑞巴林及鎮(zhèn)痛藥曲馬多的服用情況

治療后統(tǒng)計3個月內(nèi)各組普瑞巴林及曲馬多每日的服藥量及服藥持續(xù)時間。與普瑞巴林組相比，射頻聯(lián)合普瑞巴林組每日普瑞巴林口服藥量小(P＜ 0.05)且服藥時間短(P＜ 0.01)。3組中，射頻聯(lián)合普瑞巴林組輔助鎮(zhèn)痛藥曲馬多每日用量小(P＜ 0.01)，服藥時間短(P＜ 0.01,見表3)。

5.臨床療效

治療后3個月，普瑞巴林組2例病人出現(xiàn)劇痛，VAS ＞ 7分，疼痛難忍；16例病人疼痛影響夜間睡眠，VAS ＞ 3分，PHN的發(fā)生率為33.96%。射頻組無病人出現(xiàn)劇痛，6例病人疼痛明顯，VAS ＞3分，PHN的發(fā)生率為12.24%。射頻聯(lián)合普瑞巴林組2例病人疼痛明顯，VAS ＞ 3分，PHN的發(fā)生率為3.92%，說明早期脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林臨床療效最好，可明顯降低病人的疼痛，并降低了PHN的發(fā)生率（見表4）。

討 論

臨床上帶狀皰疹后神經(jīng)痛在60歲以上病人中的發(fā)病率高達60%～75%[6]，治療方案包括抗抑郁藥、抗驚厥藥、微創(chuàng)神經(jīng)介入等聯(lián)合用藥綜合治療，即使如此積極治療許多病人取得良好的短期效果，但長期療效不能維持，且病情極易反復(fù)[7,8]。

表3 病人藥物服用情況比較Table 3 Comparison of drug use in patients

表4 三組病人PHN發(fā)生率的比較Table 4 Comparison of the incidence of PHN among three groups

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生機制可能與急性期皰疹病毒損傷脊神經(jīng)節(jié)，過程中未得到及時控制，使得脊神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)發(fā)生強烈且持續(xù)的炎性反應(yīng)，出現(xiàn)膠原沉著以及瘢痕組織[9]。皰疹病毒的損害引起神經(jīng)元在神經(jīng)化學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)上發(fā)生變化后，使得外周傷害性感受器敏感性增強，放大其傳入的疼痛信號，同時還影響到鄰近神經(jīng)元，引起神經(jīng)信號增強并上傳至脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元，引起神經(jīng)元興奮性異常升高或突觸傳遞增強，放大了疼痛信號的傳遞，出現(xiàn)神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應(yīng)增強等病理生理過程。持續(xù)增強的信號還會引起脊髓及脊髓以上水平神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，引起中樞敏化，這也是臨床上帶狀皰疹神經(jīng)痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺過敏 (hyperalgesia)、痛覺超敏 (allodynia) 等現(xiàn)象的原因。隨著炎性反應(yīng)的持續(xù)，傳入纖維變性壞死，中樞神經(jīng)元發(fā)生“去傳入”現(xiàn)象，引起繼發(fā)性中樞神經(jīng)元興奮性升高，類似正反饋，信號持續(xù)增強，此為PHN可能的病理生理機制，PHN疼痛遷延不愈的臨床表現(xiàn)也皆源于此。

依據(jù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)生的病理生理過程，若在皰疹急性期病人中，尤其是年齡超過60歲、皰疹皮損范圍較大、皰疹急性期疼痛劇烈、頭面部或骶區(qū)等特殊部位的皰疹、急性皰疹超過2周仍有明顯疼痛的病人發(fā)展為PHN的概率較高，在這部分病人中采用積極聯(lián)合抗神經(jīng)病理性疼痛藥物及微創(chuàng)神經(jīng)介入治療，對于減輕病毒損傷神經(jīng)的程度、緩解帶狀皰疹神經(jīng)痛應(yīng)該有明顯的臨床效果[10]。本研究證實射頻聯(lián)合普瑞巴林應(yīng)用于上述急性期皰疹神經(jīng)痛有發(fā)展為PHN趨勢的胸腰部皰疹病人臨床效果顯著，除此之外還發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合措施也可明顯降低急性期帶狀皰疹發(fā)展為PHN的概率。既往研究可知，普瑞巴林是新型γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)受體激動劑，通過抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道突觸前α2-δ亞單位，減少Ca2+內(nèi)流至神經(jīng)末梢，減少興奮性遞質(zhì)谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等的釋放，從而達到抑制神經(jīng)元興奮性的目的，減少神經(jīng)損傷后出現(xiàn)的自發(fā)痛及痛覺超敏[11]，也就是說普瑞巴林是通過抑制中樞敏化達到減輕疼痛的目的，有效控制神經(jīng)病理性疼痛[12]；而脈沖射頻主要是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能減少神經(jīng)異位放電達到治療疼痛且不損傷神經(jīng)，屬于“神經(jīng)功能調(diào)節(jié)治療”，促進損傷神經(jīng)恢復(fù)，是目前微創(chuàng)治療神經(jīng)源性疼痛的最有效方法之一[13～15]。在治療神經(jīng)源性疼痛的臨床應(yīng)用中，通過射頻針輸出超高頻的無線電波，準(zhǔn)確定位受損的感覺神經(jīng)，然后通過射頻治療儀向射頻針尖垂直前方的神經(jīng)組織內(nèi)間斷發(fā)出頻率在300～500 kHz之間的脈沖式電流，使神經(jīng)組織附近形成高電壓，但脈沖射頻的最高溫度≤42℃，42℃的溫度不會破壞運動神經(jīng)功能，其產(chǎn)生的能量達不到蛋白凝固的溫度，不會破壞神經(jīng)沖動傳遞的解剖基礎(chǔ)[16]，從而阻斷或改變受損神經(jīng)的神經(jīng)異常傳導(dǎo)。本研究中通過在急性期內(nèi)早期聯(lián)合應(yīng)用脈沖射頻和普瑞巴林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)既可明顯減輕疼痛，又可減少PHN的發(fā)生。

綜上所述，本研究結(jié)果觀察了急性期內(nèi)帶狀皰疹神經(jīng)痛有發(fā)展為PHN傾向的病人早期聯(lián)合應(yīng)用脈沖射頻和普瑞巴林，可明顯減輕疼痛，同時對臨床預(yù)防PHN的發(fā)生也具備指導(dǎo)意義。