易麗萍 張悅鳳

慢性腎衰竭(CRF)是因多種原因?qū)е碌穆赃M(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，患者腎臟萎縮，無法維持基本功能，臨床以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)為主要表現(xiàn)，且全身各系統(tǒng)受累的臨床綜合征。我國慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率為10.8%，其中67%的患者初診時腎功能就已嚴(yán)重?fù)p壞，10%會進(jìn)展至慢性腎功能衰竭終末期，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)，慢性腎臟疾病已成為危害全球公共衛(wèi)生健康的重大疾病，也是導(dǎo)致腎臟功能衰竭和死亡的主要原因[1-3]。慢性腎臟病是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)的常見病因，慢性腎臟病患者很容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，鈣主要從尿排出，故慢性腎臟病患者尤其是腎功能受損者容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂問題及血管硬化，而甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂和高血磷的刺激，容易分泌過量的甲狀旁腺素(PTH)，長時間甲旁亢PTH分泌過多引起鈣磷代謝失調(diào)，容易導(dǎo)致甲狀旁腺增生和腺瘤的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼損害、周圍神經(jīng)病變以及肌萎縮等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，積極控制SHPT及相關(guān)指標(biāo)，如血清鈣、磷和PTH水平，是慢性腎臟病患者提高生存質(zhì)量、延長壽命的主要手段。

1 SHPT的發(fā)病機(jī)制

1.1 血鈣的作用 成年人體內(nèi)的鈣含量約為1 300 g，大部分是以羥基磷酸鹽的形式沉積在骨骼，而骨骼中僅有1%的鈣可以交換，細(xì)胞外液的鈣遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過細(xì)胞內(nèi)液。鈣在血中的存在方式主要有三種，即鈣離子與血漿蛋白結(jié)合形式存在的為40%，以離子鈣形式存在的為48%，以各種陰離子形式復(fù)合鈣形式存在的為12%，離子鈣生理作用顯著，與PTH的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而結(jié)合鈣的濃度與血漿pH的影響密切相關(guān)[3-4]。

血鈣通過血清離子鈣的變化實(shí)現(xiàn)對PTH的調(diào)節(jié)作用，血清離子鈣水平高，PTH分泌少，而離子鈣水平下降時，PTH的分泌量提高。1/2的PTH分泌時，離子鈣的濃度可達(dá)到1.21 mmol/L，這說明，離子鈣只需要小幅度的水平波，即可導(dǎo)致PTH分泌量的大幅度變化[5]。

1.2 血磷的作用 血磷主要是指血中的無機(jī)磷，其在人體內(nèi)存在的形式為無機(jī)磷酸鹽，如Na2HPO4、NaH2PO4、CaHPO4、MgHPO4等，通常情況下，成人體內(nèi)血磷濃度為0.97～1.61 mmol/L，且與血漿中鈣的水平保持著一定的數(shù)量關(guān)系。約85%的磷分布于骨骼和牙齒中，分布于細(xì)胞外液中的磷僅有1%，且部分與蛋白結(jié)合，其余的存在于肌組織、皮膚、神經(jīng)組織及臟器中[6]。人體中大部分的磷由腎臟排泄，尿磷的排出與腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)，當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降時，尿磷排出量下降，導(dǎo)致體內(nèi)血磷的密切升高，而高血磷與血鈣結(jié)合后，以磷酸鈣的形式聚集于軟組織中，導(dǎo)致軟組織異位鈣化，抑制近曲小管產(chǎn)生1，25-(OH)2D3，使甲狀旁腺受到刺激后分泌PTH。

1.3 維生素D3活性維生素D3減少又可使骨對甲狀旁腺激素發(fā)生不同程度的抵抗，甲狀旁腺因之代償性分泌增高。維生素D是脂溶性維生素，主要調(diào)節(jié)機(jī)體鈣及磷的代謝平衡，維生素D是促進(jìn)骨形成的重要激素。機(jī)體內(nèi)活性維生素D主要由腎臟產(chǎn)生，而腎臟也是影響維生素D代謝的重要器官。1，25-(OH)2D3水平低下使PTH-mRNA水平升高，使PTH合成增加。1，25-(OH)2D3通過胞漿內(nèi)維生素D受體復(fù)合物發(fā)揮作用，尿毒癥時，維生素D受體的密度和結(jié)合下降，維生素D受體的數(shù)量和功能也明顯下降，導(dǎo)致1，25-(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用下降，增加了PTH的分泌量，導(dǎo)致SHPT發(fā)生[7]。

1.4 1，25-(OH)2D3抵抗 1，25-(OH)2D3與血鈣、血磷的水平均正常時，患者同樣有發(fā)生SHPT的可能，輕度腎功能不全者，維生素D受體的數(shù)量雖然正常，但仍然會出現(xiàn)SHPT的生化異常和組織學(xué)改變，這也說明了此時機(jī)體對1，25-(OH)2D3已出現(xiàn)抵抗作用，PTH的水平已明顯升高，而加入高生理濃度1，25-(OH)2D3時，PTH的分泌量將會明顯被抑制[8]。

1.5 降鈣素的作用 慢性腎臟病患者多伴有代謝性酸中毒，導(dǎo)致體內(nèi)PTH的分泌量不斷提高，同時對PTH與受體的結(jié)合造成影響，導(dǎo)致PTH進(jìn)一步提升[9]。隨著PTH分泌量的提升，機(jī)體內(nèi)血鈣的水平不斷上升，對降鈣素形成刺激，導(dǎo)致降鈣素的分泌增加，又使血鈣水平下降，形成惡性循環(huán)。此外，降鈣素阻止PTH與受體結(jié)合，促進(jìn)了PTH分泌，導(dǎo)致SHPT程度加重[10]。

2 治療進(jìn)展

2.1 鈣結(jié)合劑 用鈣結(jié)合劑來降磷是沿用至今的傳統(tǒng)用法，現(xiàn)在仍有適用范圍，典型代表為骨化三醇，它是生物活性最強(qiáng)的維生素D制劑，是20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，起初用于治療佝僂病，近10余年廣泛用于腎性骨病治療，其生物活性較膽鈣化醇(VD3)等提高數(shù)十倍，無需肝腎羥化激活，可直接發(fā)揮藥物作用[11]，通過降低甲狀旁腺基因轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生，進(jìn)而降低甲狀旁腺激素水平；同時，也可促進(jìn)腸鈣的吸收，提高血清鈣水平，間接抑制甲狀旁腺激素分泌。近期研究還發(fā)現(xiàn)，骨化三醇沖擊治療可對甲狀旁腺組織維生素D受體數(shù)目減少和敏感性降低現(xiàn)象進(jìn)行針對性治療，是目前較為推崇的繼發(fā)性甲旁亢治療方式，大劑量的骨化三醇可迅速糾正尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂，并抑制甲狀旁腺分泌PTH[12]。而骨化三醇沖擊治療則可促進(jìn)甲狀旁腺組織攝取1，25-(OH)2D3，增加胰島素樣生長因子合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)蛋白合成，降低抑制前甲狀旁腺激素合成量和分泌量[13]，最新研究表明提高鈣水平有可能導(dǎo)致心血管疾病相應(yīng)部分限制了該藥的應(yīng)用。

2.2 不含鈣的磷結(jié)合劑 高磷血癥是慢性腎臟病常見并發(fā)癥，司維拉姆是一種新型不含鈣磷結(jié)合劑，包括鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆，它是一種陽離子聚合物，不含金屬及鈣，其氨基在小腸內(nèi)質(zhì)子化，通過結(jié)合胃腸道中的磷，可有效降低機(jī)體內(nèi)鈣磷沉積及血磷水平，從而延緩血管鈣化的進(jìn)程，降低高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生率[14]。據(jù)最近研究報(bào)道[15]，司維拉姆能改善脂代謝紊亂、并且能通過其降低C-反應(yīng)蛋白、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等，減輕炎癥和減少氧自由基的形成，阻止內(nèi)皮功能紊亂[16]，降低不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率，降低甲狀旁腺激素(iPTH)水平[17]，司維拉姆為新型不含鈣的磷結(jié)合劑，有著良好的降磷效果，在血液透析患者中司維拉姆的降磷效果與含鈣的磷結(jié)合劑相同。

2.3 擬鈣劑 擬鈣劑是最早被報(bào)道的G-蛋白偶聯(lián)受體的變構(gòu)激活劑，它的主要藥理作用是降低Ca2+調(diào)定點(diǎn)，從而降低PTH水平，產(chǎn)生一系列臨床治療作用。鹽酸西那卡塞是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于人體的擬鈣劑。既往研究顯示，西那卡塞已成功應(yīng)用于控制血液透析患者SHPT，并能降低甲狀旁腺切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[18]，其機(jī)制為通過結(jié)合至甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣敏感受體的跨膜域并轉(zhuǎn)移擬鈣信號至細(xì)胞中，從而抑制PTH分泌[19]，減輕甲狀旁腺增生：尤其適用于伴有高鈣血癥的SHPT，重復(fù)給藥可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。研究表明西那卡塞能有效降低維持性血液透析患者的iPTH水平，并能維持鈣磷平衡，減輕鈣化防御[20-24]，能減輕甲狀旁腺切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)；且具有劑量依賴性。西那卡塞主要在肝臟代謝，透析患者自身病情特點(diǎn)，藥物代謝慢[25]，血液透析患者應(yīng)用時要根據(jù)iPTH、血鈣水平及時調(diào)整用藥劑量，選擇合適治療時機(jī)，制定個體化治療方案。

2.4 微波消融術(shù) 多數(shù)繼發(fā)性甲旁亢進(jìn)患者采用藥物治療，5%～10%骨病嚴(yán)重的患者需要手術(shù)治療，傳統(tǒng)手術(shù)治療創(chuàng)傷性較大，風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后并發(fā)癥以及留有瘢痕等原因[26]，SHPT患者多有骨骼變形、頸部短縮、內(nèi)環(huán)境紊亂等情況也增加了手術(shù)操作和麻醉難度。一些患者主觀上不愿接受手術(shù)治療。由此，也對SHPT治療提出了更高的要求[27]。超聲引導(dǎo)下局部熱消融微創(chuàng)治療SHPT的原理是在超聲等技術(shù)的引導(dǎo)下將熱能導(dǎo)入局部組織，使其壞死，局部吸收，從而達(dá)到治療難治性SHPT的目的[19]。相比傳統(tǒng)手術(shù)切除，微波消融術(shù)具有創(chuàng)傷小、安全性高、時間短、不留疤痕、安全精確、可重復(fù)性操作等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)逐漸在臨床推廣。有研究表明，微波消融術(shù)相較甲狀旁腺次全切術(shù)可減少術(shù)中出血量、縮短住院時間，對PTH、血鈣及血磷無不良影響，復(fù)發(fā)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。而隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和高頻超聲分辨率的提高，微波消融治療復(fù)發(fā)性SHPT具有優(yōu)勢[29]。

2.5 碳酸鑭 碳酸鑭是我國研發(fā)的一種口服的無鈣脂磷結(jié)合劑，通過與磷形成不被消化吸收的鑭鹽排出體外，而少量被吸收入血的碳酸鑭主要通過膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄量極少，并對血清鈣有輕微的降低趨勢，與含鈣的磷結(jié)合相比，碳酸鑭降磷的同時不會增加高鈣血癥和血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[30]，能延緩MHD患者左心室肥厚和冠狀動脈鈣化，對于MHD患者的生存預(yù)后有一定保護(hù)作用，且耐受性好，即使在增加維生素D類似物的情況下亦然[31]，血液、骨骼中鑭的水平輕微增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在應(yīng)用骨化三醇沖擊治療時聯(lián)合碳酸鑭治療，研究發(fā)現(xiàn)患者血磷較未治療或單用骨化三醇治療明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32-34]。

2.6 透析對PTH的影響 不同透析方式對鈣磷代謝、PTH水平以及β2-微球蛋白的清除有所差異，與單純的血液透析比較，血液濾過、高通量透析、血液灌流等聯(lián)合血液透析均可以更好的降低血磷、PTH以及β2-微球蛋白的水平。短時透析、夜間透析與傳統(tǒng)透析比較，均可以更好的降低血磷水平。

2.7 手術(shù)治療 SHPT嚴(yán)重患者持續(xù)性血iPTH在800 pg/mL以上，且SHPT患者通常伴有高磷和高鈣血癥，對于使用藥物治療抵抗者，影像學(xué)檢查提示，可給予甲狀旁腺切除術(shù)，在慢性透析伴SHPT患者進(jìn)行手術(shù)后，機(jī)體內(nèi)鈣、磷以及FGF23和PTH水平均有效降低。

3 小結(jié)

目前，SHPT的發(fā)病機(jī)制已有較深了解，但尚有很多不清楚的地方，尚需進(jìn)一步研究。隨著慢性腎臟病研究進(jìn)展，SHPT治療也進(jìn)一步發(fā)展，除了鈣結(jié)合劑、不含鈣的磷結(jié)合劑等傳統(tǒng)治療手段外，對糾正SHPT發(fā)病機(jī)制及治療方法也有了進(jìn)一步研究，擬鈣劑、碳酸鑭、微波消融術(shù)均是最新研究成果且逐漸顯現(xiàn)治療優(yōu)勢，患者采取哪一種方式控制SHPT，取決于患者全身狀況、鈣磷水平、甲狀旁腺增生程度等，治療前根據(jù)患者病情個體化制定治療。